Mineralokortikoid receptor
A mineralokortikoid receptor (MR) a nukleáris receptorok szupercsaládjának fehérje, a szteroid receptorok családja , amely megköti az aldoszteront , amely a fő mineralokortikoid hormon , szabályozza többek között a szervezetek nátrium-hidroxid egyensúlyát specifikus gének kifejeződése révén.
Szerkezet
Az MR gén az ember számára a 4 -es kromoszómán lokalizálódik , a 4q31,1-4q31,2 pozícióban. Ez egy nagyméretű, kb. 400 kb méretű gén, amely 10 exonból és 8 intronból áll , az első két exon nem kódolva. Az exonok 984 aminosavból álló , 107 kDa molekulatömegű fehérjét kódolnak . Ez a fehérje a nukleáris receptorok klasszikus felépítésével rendelkezik :
- nagyon nagy N-terminális domén , 602 aa (vagy NTD) - a legnagyobb a szteroid receptorok családjában )
- egy klasszikus DNS-kötő cinkujj domén (vagy DBD )
- egy csuklós régió (vagy csukló )
- egy ligandumkötő domén (vagy LBD) a fehérje C-terminálisán, amely 11 α hélixből és egy β lemezből áll.
Cselekvési mechanizmus
Az MR egy szteroid receptor, amely jelen van az azt expresszáló sejtek citoplazmájában . Inaktív, chaperone fehérjékhez kötődik , mint például a HSP90 és az immunofilinek , amelyek fenntartják a ligandum receptív konformációját. Az aldoszteron diffundál a sejtekbe, ahol képes lesz megkötődni az MR ligandum kötő doménjével és annak transzlokációját idézi elő a sejtmagba . A magban az MR kötődni fog a specifikus válaszelemekhez, az úgynevezett GRE-hez (a glükokortikoidokra reagáló elemekhez ), és különböző transzkripciós kofaktorokat toboroz annak érdekében, hogy a transzkripciós gép ( RNS-polimeráz ) felépítse az aldoszteron célgénjeinek expresszióját.
Funkciók
- Az MR által aktivált gének közül meg lehet említeni azokat, amelyek részt vesznek a nátrium újrafelszívódásában a vese disztális gyűjtőcsövének része szintjén . Vázlatosan az MR aktiválja az epitheliális nátriumcsatorna egyes alegységeit kódoló gén expresszióját ( ENaC az epitheliális nátriumcsatornához ) és a nátrium-kálium pumpát, amely lehetővé teszi a nátrium visszaszívódását a vizeletből a plazmába. Az ENaC fehérjék aktivitását egy specifikus kináz , az SGK1 is szabályozza (a szérum és a glükokortikoidokkal szabályozott kináz esetében ), amelynek génjét az MR és az aldoszteron indukálja. Az SGK1 központi központi szabályozó szerepet játszik a nátrium visszaszívásában. Az MR hatása a vese nátrium-visszaszívódására meglehetősen hasonló a vastagbél nátrium-abszorpciójához, ugyanazokat a molekuláris szereplőket érintve.
Kórélettan
- Inaktiváló mutációk a kódoló gén MR felelősek egy autoszomális domináns formában a pseudohypoaldosteronism I. típusú (PHA1) azzal jellemezve, nagyobb veszteségek a sók az újszülött, ami a hiponatrémia , hyperkalaemia , rezisztenciával összefüggő mineralokortikoidok . Ez a gyakran végzetes patológia, ha nem diagnosztizálják gyorsan, egyszerű nátrium-kompenzációkkal kezelhető (naponta több gramm). A betegség lesz tünetmentes felnőtteknél, akik azonban megtartják erős étvágy só.
- Úgy tűnik, hogy az aktiváló mutációk összefüggenek a krónikus artériás hipertónia kialakulásával . Még dokumentáltabban: az MR ligandumkötést (LBD) kódoló részének mutációja közvetlenül összefügg a nőknél bekövetkező súlyos terhesség okozta magas vérnyomással (potenciálisan morbid), az MR-t progeszteron tiltott módon aktiválja . Úgy tűnik, hogy ugyanez a mutáció férfiaknál vagy nem terhes nőknél felelős a mérsékelt magas vérnyomásért az illegitim kortizonkötés révén .
- Gyakran a mineralokortikoidok látszólagos feleslegének szindróma, amelynek esetében az MR- t az aldoszteron helyett a kortizol végleg aktiválja , valószínűleg két okból:
(2. típusú) általában felelős metabolizáló kortizol a kortizon .
- Glicirrizinnel vagy édesgyökérrel történő mérgezés , amely az édesgyökér gyökéréből származik, vagy például a grapefruitban nagyon jelen lévő flavonoidok által . Az édesgyökér a 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (2. típus) működését is gátolja . Ez az állapot általában az édesgyökér túlfogyasztásával, gyakrabban az ánizsitalokkal ( pastis ...) vagy akár a grapefruit-alapú gyümölcslével való visszaéléssel fordulhat elő .
Ezek a helyzetek túlzott nátrium-visszatartáshoz vezetnek, amely magas vérnyomást és súlyos
hypokalaemiát okoz,
ami súlyos szívproblémákhoz vezethet (
kamrai tachycardia és
kamrai fibrilláció ).
Gyógyszertan
Az aldoszteron hatásainak gátlására a farmakológiában két fontos receptor- antagonistát fejlesztettek ki. Az első a spironolakton, amelynek vérnyomáscsökkentő és vizelethajtó hatása van, mivel gátolja a nátrium és a víz visszaszívódását a vese disztális tubulusában . A második, az MR-re specifikusabb az eplerenon, amely egyértelmű kardio-protektív hatást mutatott szívinfarktuson átesett betegeknél .
Megjegyzések és hivatkozások