Allosteria

Az allostérie (ἄλλoς a görög allos : egy másik és στερεός, Stereos : szilárd) az oligomer fehérje aktivitásának szabályozásának egyik módja, amellyel egy molekula effektor kötődése egy helyszínen megváltoztatja a feltételeket egy másik molekula egy másik helyen történő rögzítéséhez távol ugyanattól a fehérjétől.

Ezt a koncepciót formálta Jacques Monod , Jean-Pierre Changeux és Jeffries Wyman (in) egy cikksorozatban, amelyek közül a legfontosabb 1965- ben jelent meg a Journal of Molecular Biology folyóiratban .

Az alloszteria elve

Az effektor molekula kötődése megváltoztatja az enzimatikus fehérje térbeli konformációját . Más szavakkal, az alkotó atomok térbeli elrendezése módosul. Ennek az a következménye, hogy módosítja a kötési helyet és a katalízis folyamatban részt vevő reagenseit . A Monod-Wyman-Changeux (MWC) modellben az alloszterikus enzimeknek számos tulajdonsággal kell rendelkezniük:

multimer jellegűek, mindegyik protomer (vagy monomer) megköti egy ligandum molekulát .
legalább egy szimmetriatengelyük van.
léteznek két különböző konformáció, az egyik az úgynevezett T , a feszült , hagyományosan kijelölő formájában kis affinitása a szubsztrát, a másik R , a nyugodt , a nagy affinitást mutatnak a szubsztrát.
Egy fehérjében a protomerek mind ugyanazt a konfigurációt, R vagy T (összehangolt átmenetet) alkalmazzák. Más szavakkal, az MWC modellben nincsenek R / T hibridek.

Van egy úgynevezett pozitív alloszteria, ahol egy effektor kötődése növeli a ligandum kötési affinitását. Kooperatív rögzítésről beszélünk . Az effektor molekula lehet maga a ligandum , amely ebben az esetben módosítja a többi kötőhely affinitását (homotrop hatás, szemben a heterotrop hatással, amely más természetű molekulákat érint). Ez a rendszer a K rendszer (K az affinitásállandó szimbóluma ), amelynek a reakciósebesség görbéje a szubsztrátkoncentráció függvényében sigmoid típusú . Ennek az ellenkezője is létezik: negatív alloszteria esetén az effektor kötődése csökkenti a ligandum affinitását. Ez a rendszer a V (a sebességhez) rendszer , amelynek reprezentatív görbéje hiperbolikus típusú .

Példa a hemoglobinra

A hemoglobin fontos példa az alloszterikus fehérjére, bár nem szigorú értelemben vett enzim , hanem inkább transzportmolekula. A hemoglobin minden egyes monomerje , amelynek négy van, képes rögzíteni egy oxigénmolekulát . Az első dioxigén molekula megkötése növeli a második kötődési affinitását, a második kötődése növeli a harmadik iránti affinitást és így tovább (pozitív együttműködés homotrop hatással). A hemoglobin oxigén iránti affinitását megváltoztató heterotrop hatások a következők: proton H + , hőmérséklet, szén-dioxid és 2,3-difoszfoglicerát ( az eritrocitákban zajló anaerob glikolízis mellékterméke ).

Az alloszteria fiziológiai jelentősége

Az alloszteria egyfajta enzim aktivitásának szabályozása a változó külső körülményeknek megfelelően. Megkülönböztethetjük az érzékelők és a negatív visszacsatolás hatásait :

Ha a glikolízis tartós, 2,3 biszfoszfoglicerát (2,3 BPG) felhalmozódik a vörösvértestben . Ez a felhalmozódás azt jelzi, hogy növekszik az energiafelhasználás, és hogy a hemoglobinnak több oxigént kell juttatnia a szövetekbe. Mivel az alloszterikus effektor 2,3-biszfoszfo-glicerát csökkenti a dioxigén affinitását a hemoglobin iránt, ez utóbbi könnyebben leválasztható és nagyobb mennyiségben juttatható a szövetekbe. Hasonlóképpen, a savas pH , amely a szén-dioxid fokozott elutasítását tükrözi , maga a fiziológiai aktivitás növekedésének szinonimája, a hemoglobin oxigénhez való affinitásának csökkenését és ezért felszabadulást okoz a szövetekben, ezáltal növelve azok oxigénellátását. Ezt a hatást (pl. Savas pH) Bohr-effektusnak nevezik , amelyet felfedezőjéről neveztek el.
A negatív visszacsatolási hatás nagyon gyakran találkozik az anyagcsere útvonalain . Az útvonal végterméke gyakran egy kezdeti lépést katalizáló enzim alloszterikus inhibitora. Minél jobban felhalmozódik a végtermék, annál lassabban megy végbe a kiindulási reakció (csökkentve az affinitást a reakció egyik reaktánsához), ezért kevesebb termék képződik. Ez a fajta szabályozás elkerüli a végtermék felhalmozódását, amely bizonyos körülmények között mérgező lehet, és megakadályozza a testet, hogy feleslegben termeljen egy molekulát, amely drága az energiában. Az alloszterikus effektor részt vesz a metabolikus út önszabályozásában :
- Például a glikolízis során a foszfofruktokináz 1 (PFK1) egy olyan alloszterikus enzim, amely a 6-P fruktózt átalakítja 1,6-fruktóz fruktózzá a lépés során, elsőnek tekinthető alkalmasnak erre a módszerre. Ez az enzim eltérően reagál az ATP mennyiségétől függően , amely a glikolízis "hasznos" végterméke. Alacsony koncentrációban az ATP kötődik az enzim " koenzim " helyéhez, hatékonyan eltávolítva az összes enzimet felszabadult formájában. Nagy koncentrációban az ATP az enzim "inhibitor" helyéhez kötődik, és az egész enzimet feszített formában hatékonyan meghúzza. Az ATP azonban a sejtlégzés terméke, ez a jelenség követi a glikolízist és a Krebs-ciklust . Az ATP negatív visszacsatolási hatása tehát: az út gátlása, ha kellő koncentrációban van, így megakadályozva a glükóz szükségtelen lebomlását. Egy másik érdekes és történeti példa az aszpartát-transzkarbamiláz, amely a pirimidin bioszintetikus útjának kulcsfontosságú enzime , ahol az ATP aktivátor, a CTP ( citozintrifoszfát ) és az UTP ( uracil- trifoszfát) gátlók.

A koncepció kiterjesztése az ioncsatornákra

Az alloszteria fogalma kiterjed az ioncsatornák esetére is, bár nincs kémiai reakció katalizálva, sokkal inkább az anyag ( ion ) membránon keresztül történő átvitele . Ebben az esetben egy pozitív effektor molekula kapcsolódása elősegíti a csatorna nyitását, függetlenül a csatorna nyitási módjától, és fordítva, negatív effektor esetén a nyitási folyamat hátrányos lesz. Alloszterikus receptor agonistáról, illetve antagonistáról beszélünk .

A fehérje hajtogatásának következménye

Az alloszteria felfedezéséig a fehérje hajtogatásának mechanizmusai tisztán termodinamikai modellen alapultak. Az alloszterikus modell lehetővé teszi egy kinetikus komponens bevezetését ezeknek a redőknek a tanulmányozásában, amelyet Franciaországban Jeannine Yon és Michel Goldberg párhuzamos munkája mutat be .

Megjegyzések és hivatkozások

(in) Jacques Monod, Jeffries Wyman és Changeux, " A természet alloszterikus átmenetek: A kézenfekvő modell " , Journal of Molecular Biology ,1965 május, 88–118. Oldal ( DOI https://doi.org/10.1016/S0022-2836(65)80285-6 , online olvasás )
Ez a korlátozás nem létezik Daniel Koshland szekvenciális modellként ismert modelljében.
Jérôme Segal, " Az első francia" válaszolók ": Michel Goldberg az Institut Pasteurnál és Jeannine Yon az Orsay-nál ", La revue pour l'histoire du CNRS , n os 7/2002 ,2007. szeptember 5( DOI https://doi.org/10.4000/histoire-cnrs.540 , online olvasás )