CTCF

CTCF
A CTCF cikk szemléltető képe
Főbb jellemzői
Szimbólum CTCF; MRD21
Locus 16 q22

A CTCF transzkripciós represszor , más néven 11-cink ujjfehérje vagy CCCTC-kötő faktor egy transzkripciós faktor, amelyet az emberekben a CTCF gén kódol . A CTCF számos sejtes folyamatban vesz részt, ideértve a transzkripció szabályozását , az izolátor aktivitását , a V (D) J rekombinációt és a kromatin architektúra szabályozását . Génje a CTCF, amely az emberi 16. kromoszómán található .

Felfedezés

A CTCF-et eredetileg a c-myc gén negatív szabályozójaként fedezték fel csirkékben. Megállapítottuk, hogy ez a fehérje a CCCTC mag szekvenciájának három megismételt elemét egyenletesen választja el egymástól, ezért CCCTC kötési faktornak hívták.

Funkció

A CTCF fő szerepe a kromatin háromdimenziós szerkezetének szabályozása . A CTCF több helyen megköti a DNS-t, hurkokat képezve a kromatinban, és rögzíti a DNS-t sejtes struktúrákhoz, például a maglemezhez . A CTCF meghatározza az aktív kromatin és a heterokromatin közötti határokat is .

Mivel a DNS háromdimenziós szerkezete befolyásolja a gének szabályozását, a CTCF aktivitása befolyásolja azok expresszióját. A CTCF-ről úgy gondolják, hogy az izolátorok , az olyan szekvenciák fő alkotóeleme , amelyek blokkolják az erősítők / promoterek fokozói közötti kölcsönhatást . Kimutatták, hogy a CTCF-kötődés elősegíti és visszaszorítja a génexpressziót is. Nem ismert, hogy a CTCF csak a looping aktivitása révén befolyásolja-e a génexpressziót, vagy van-e valamilyen más ismeretlen aktivitása.

Megfigyelt tevékenység

A CTCF megkötésének számos hatása van, amelyeket az alábbiakban sorolunk fel. Mindegyik esetben nem ismert, hogy a CTCF okozza-e ezeket a hatásokat közvetlenül vagy közvetve (különösen hurokképző tevékenysége révén).

Átírás szabályozása

A CTCF fehérje nagy szerepet játszik az inzulinszerű növekedési faktor 2 gén visszaszorításában , kötődve a H19 gén, valamint a DMR1 és MAR3 szabályozó régióihoz.

Szigetelés

A CTCF által a célszekvenciákhoz való kötődés blokkolhatja az erősítők / fokozók és promóterek közötti kölcsönhatásokat, ezáltal korlátozva az fokozók aktivitását bizonyos funkcionális doménekre. Enhancer blokkoló aktivitása mellett a CTCF gátként is működhet a kromatinban, megakadályozva a heterokromatin struktúrák terjedését.

A kromatin architektúra szabályozása

A CTCF fizikailag kötődik önmagához, így homodimert képez, amely kiváltja a kötött DNS-ben a hurkok kialakulását. A CTCF gyakran előfordul a nukleáris lemezhez kötött DNS-szakaszok határán is . A chromatin immunprecipitáció (ChIP), majd a ChIP-Seq alkalmazásával bebizonyosodott, hogy a CTCF a lokalizációban a genom egészére kiterjedő kohézinnel lokalizálódik, és nagyobb mértékben befolyásolja a génszabályozó mechanizmusokat és a kromatin szerkezetét.

Az RNS splicing szabályozása

Kimutatták, hogy a CTCF által történő megkötés befolyásolja a messenger RNS splicingjét.

DNS-kötés

A CTCF a CCGCGNGGNGGCAG konszenzus szekvenciához kötődik ( IUPAC jelöléssel ). Ezt a szekvenciát 11 cinkujj motívum határozza meg a felépítésében. A CTCF megkötését a megkötött DNS metilezése megszakítja .

A CTCF átlagosan 55 000 helyet köt meg 19 különféle sejttípusban (12 normál és 7 halhatatlan), és összesen 77 811 különálló helyet köt meg a 19 sejttípusban. A CTCF azon képessége, hogy cinkujj-doménjeinek különböző kombinációi révén több szekvenciához kötődjön, elnyerte a „többértékű fehérje” státuszt. Több mint 30 000 kötőhelyet jellemeztek a CTCF esetében. Az emberi genom 15 000 és 40 000 CTCF helyet tartalmaz a sejttípustól függően, ami arra utal, hogy a CTCF nagyszabású szerepet játszik a génszabályozásban. Ezenkívül a CTCF kötőhelyek horgonyokként szolgálnak a nukleoszomális pozicionáláshoz, oly módon, hogy a CTCF helyek különböző genomi jelekhez igazításával több határoló nukleoszóma azonosítható. Ugyanakkor a nagy felbontású nukleoszomális pozicionálási térképészeti vizsgálatok azt mutatták, hogy a különböző sejttípusok közötti CTCF-kötődés különbségei a nukleoszóma lokalizációjának különbségeinek tulajdoníthatók.

Fehérje-fehérje kölcsönhatások

A CTCF önmegkötődik, így homodimereket képez . Ez a tulajdonság a hurokképző mechanizmusának javasolt lehetősége.

Kimutatták azt is, hogy a CTCF kölcsönhatásba lép az Y box kötő fehérjével. A CTCF szintén lokalizálódik a kohesinnel , ami stabilizálja a CTCF által szervezett elnyomó hurkokat.

Megjegyzések és hivatkozások

  1. Filippova GN, Fagerlie S, Klenova EM, Myers C, Dehner Y, Goodwin G, Neiman PE, Collins SJ, Lobanenkov VV, „  Kivételesen konzervált transzkripciós represszor, CTCF, a cink ujjak különböző kombinációit alkalmazza a divergált promóter megkötésére. madár- és emlős c-myc onkogének szekvenciája  ”, Mol. Sejt. Biol. , vol.  16, n o  6,1996. június, P.  2802–13 ( PMID  8649389 , PMCID  231272 )
  2. Rubio ED, Reiss DJ, Welcsh PL, Disteche CM, Filippova GN, Baliga NS, Aebersold R, Ranish JA, Krumm A, „A  CTCF fizikailag összekapcsolja a cohesint a kromatinnal  ”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , vol.  105, n o  24,2008. június, P.  8309–14 ( PMID  18550811 , PMCID  2448833 , DOI  10.1073 / pnas.0801273105 )
  3. Chaumeil J, Skok JA, „  A CTCF szerepe a V (D) J rekombináció szabályozásában  ”, Curr. Opin. Immunol. , vol.  24, n o  22012. április, P.  153–9 ( PMID  22424610 , DOI  10.1016 / j.coi.2012.01.003 )
  4. Phillips JE, Corces VG, „  CTCF: a genom szövője  ”, Cell , vol.  137, n o  7,2009. június, P.  1194–211 ( PMID  19563753 , PMCID  3040116 , DOI  10.1016 / j.cell.2009.06.001 )
  5. Lobanenkov VV, Nicolas RH, Adler VV, Paterson H, Klenova EM, Polotskaja AV, Goodwin GH, „  Egy új szekvencia-specifikus DNS-kötő fehérje, amely kölcsönhatásba lép a CCCTC-motívum három, rendszeresen elhelyezkedő közvetlen ismétlésével az 5'-széleiben a csirke c-myc gén szekvenciája  ”, Oncogene , vol.  5, n o  12,1990 december, P.  1743–53 ( PMID  2284094 )
  6. Guelen L, Pagie L, Brasset E, Meuleman W, Faza MB, Talhout W, Eussen BH, de Klein A, Wessels L, de Laat W, van Steensel B, „  Az emberi kromoszómák tartományi szervezete a nukleáris lamina kölcsönhatások  ”, Nature , vol.  453, n o  7197,2008. június, P.  948–51 ( PMID  18463634 , DOI  10.1038 / nature06947 )
  7. Ohlsson R, Renkawitz R, Lobanenkov V, „A  CTCF egy egyedülállóan sokoldalú transzkripció-szabályozó, amely az epigenetikához és a betegséghez kapcsolódik  ”, Trends Genet. , vol.  17, n o  9,2001, P.  520–7 ( PMID  11525835 , DOI  10.1016 / S0168-9525 (01) 02366-6 )
  8. Dunn KL, Davie JR, „  A CTCF transzkripciós szabályozó sok szerepe  ”, Biochem. Cell Biol. , vol.  81, n o  3,2003, P.  161–7 ( PMID  12897849 , DOI  10.1139 / o03-052 )
  9. Cuddapah S, Jothi R, Schones DE, Roh TY, Cui K, Zhao K, „  A CTCF szigetelőkötő fehérje kromatin-gátló régiókban végzett globális elemzése feltárja az aktív és elnyomó domének elhatárolását  ”, Genome Res. , vol.  19, n o  1,2009, P.  24–32 ( PMID  19056695 , PMCID  2612964 , DOI  10.1101 / gr.082800.108 )
  10. Yusufzai TM, Tagami H, Nakatani Y, Felsenfeld G, „A CTCF szigetelőt visz a szubnukleáris területekre, és sugárzási  mechanizmusokra utal a fajok között  ”, Mol. Cell , vol.  13, n o  22004. január, P.  291–8 ( PMID  14759373 , DOI  10.1016 / S1097-2765 (04) 00029-2 )
  11. Hou C, Zhao H, Tanimoto K, Dean A, „  CTCF-függő enhancer-blokkolás alternatív kromatin hurokképződéssel  ”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , vol.  105, n o  51,2008. december, P.  20398–403 ( PMID  19074263 , PMCID  2629272 , DOI  10.1073 / pnas.0808506106 )
  12. Lee BK, Iyer VR, „  A CCCTC-kötő faktor (CTCF) és a kohézin genomszintű vizsgálata betekintést nyújt a kromatatin szerkezetébe és szabályozásába  ”, J. Biol. Chem. , vol.  287, n o  37,2012. szeptember, P.  30906–13 ( PMID  22952237 , DOI  10.1074 / jbc.R111.324962 )
  13. Shukla S, Kavak E, Gregory M, Imashimizu M, Shutinoski B, Kashlev M, Oberdoerffer P, Sandberg R, Oberdoerffer S, „A  CTCF által támogatott RNS polimeráz II szünetelteti a DNS metilációját a splicinghez  ”, Nature , vol.  479, n o  7371,2011. november, P.  74–9 ( PMID  21964334 , DOI  10.1038 / nature10442 )
  14. Kim TH, Abdullaev ZK, Smith AD, Ching KA, Loukinov DI, Green RD, Zhang MQ, Lobanenkov VV, Ren B, „  A gerinces szigetelő fehérje CTCF-kötő helyeinek elemzése az emberi genomban  ”, Cell , repülési.  128, n o  6,2007. március, P.  1231–45 ( PMID  17382889 , PMCID  2572726 , DOI  10.1016 / 2006.12.048. J.cell. )
  15. Bell AC, Felsenfeld G, „  A CTCF-függő határ metilezése szabályozza az Igf2 gén imprintált expresszióját  ”, Nature , vol.  405, n o  6785,2000. május, P.  482–5 ( PMID  10839546 , DOI  10.1038 / 35013100 )
  16. Wang H, Maurano MT, Qu H, Varley KE, Gertz J, Pauli F, Lee K, Canfield T, Weaver M, Sandstrom R, Thurman RE, Kaul R, Myers RM, Stamatoyannopoulos JA, „  A CTCF foglaltságában elterjedt plaszticitás a DNS-metilációig  ”, Genome Res. , vol.  22, n o  9,2012. szeptember, P.  1680–8 ( PMID  22955980 , PMCID  3431485 , DOI  10.1101 / gr.136101.111 )
  17. Bao L, Zhou M, Cui Y, „  CTCFBSDB: egy CTCF-kötőhelyi adatbázis a gerincesek genomszigetelőinek jellemzésére  ”, Nucleic Acids Res. , vol.  36, n o  Adatbázis eredménye,2008. január, D83–7 ( PMID  17981843 , PMCID  2238977 , DOI  10.1093 / nar / gkm875 )
  18. Xie X, Mikkelsen TS, Gnirke A, Lindblad-Toh K, Kellis M, Lander ES, „  A szabályozási motívumok szisztematikus felfedezése az emberi genom konzervált régióiban, beleértve a CTCF ezer szigetelő helyének ezreit  ”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , vol.  104, n o  17,2007, P.  7145–50 ( PMID  17442748 , PMCID  1852749 , DOI  10.1073 / pnas.0701811104 )
  19. Fu Y, Sinha M, Peterson CL, Weng Z: „  Az izolátort kötő fehérje CTCF 20 nukleoszómát helyez el kötési helyei körül az emberi genomban  ”, PLoS genetics , vol.  4, n o  7,2008, e1000138 ( PMID  18654629 , PMCID  2453330 , DOI  10.1371 / journal.pgen.1000138 )
  20. Teif VB, Vainshtein Y, Caudron-Herger M, Mallm JP, Marth C, Höfer T, Rippe K., „A  genom egészére kiterjedő nukleoszóma pozícionálás az embrionális őssejtek fejlődése során  ”, Nat Struct Mol Biol. , vol.  19, n o  11,2012, P.  1185–92 ( PMID  23085715 , DOI  10.1038 / nsmb.2419 )
  21. Csernuhin IV, Shamsuddin S, Robinson AF, Carne AF, Paul A, El-Kady AI, Lobanenkov VV, Klenova EM, „  Két pluripotens fehérje, az Y-box DNS / RNS-kötő faktor, YB- fizikai és funkcionális kölcsönhatás 1 és a többértékű cinkujj faktor, CTCF  ”, J. Biol. Chem. , vol.  275, n o  38,2000. szeptember, P.  29915–21 ( PMID  10906122 , DOI  10.1074 / jb.M001538200 )
  22. Kagey MH, Newman JJ, Bilodeau S, Zhan Y, Orlando DA, van Berkum NL, Ebmeier CC, Goossens J, Rahl PB, Levine SS, Taatjes DJ, Dekker J, Young RA, „A  mediátor és kohézin összekapcsolják a génexpressziót és a kromatint építészet  ”, Nature , vol.  467, n °  7314,2010. szeptember, P.  430-5 ( PMID  20.720.539 , PMCID  2.953.795 , DOI  10.1038 / nature09380 )

Bibliográfia

Külső linkek