MyD88

Az elsődleges 88 myeloid differenciálódási válasz (MYD88), vagy angolul a myeloid differenciálódás 88 primer válasz, egy fehérje , amelyet emberben a MYD88 gén kódol .

Modell szervezetek

A modell organizmusokat a MYD88 működésének vizsgálatához használtuk. A gént Dan Liebermann és Barbara Hoffman fedezte fel és klónozta egerekben. Ebben a fajban ez egy univerzális adapterfehérje , amelyet szinte az összes TLR használ (az TLR 3 kivételével ) az NF-KB transzkripciós faktor aktiválására . Mal (más néven TIRAP) szükséges a Myd88 felvételéhez a TLR 2-be és a 4-be , majd a MyD88 jeleket küld az IRAK-on keresztül. Funkcionálisan kölcsönhatásba lép az amiloid képződésével és viselkedésével az Alzheimer-kór transzgenikus egérmodelljében is .

A knockout egerek fenotípusa Myd88

A Myd88 tm1a (EUCOMM) Wtsi elnevezésű feltételes knockout egérvonalat a Nemzetközi Knockout Mouse Consortium program részeként hozták létre - egy nagy áteresztőképességű mutagenezis projekt célja a betegség állatmodelljeinek létrehozása és terjesztése az érdeklődő tudósok számára. A hím és nőstény állatokat standardizált fenotípusos szűrésnek vetettük alá a deléció hatásainak meghatározása céljából. Huszonegy vizsgálatot végeztek homozigóta mutáns állatokon, és csak egy rendellenességet tártak fel: a hím mutánsok fokozott érzékenységet mutattak a bakteriális fertőzésekre.

A funkciója

A MYD88 gén utasításokat ad az immunsejteken belüli szignalizációban részt vevő fehérje előállításához. A MyD88 fehérje adapterként működik, összekapcsolva a sejten kívüli jeleket vevő fehérjéket a sejtben belüli jeleket továbbító fehérjékkel. A humán MyD88 ortológ úgy tűnik, hogy a funkció hasonlóan egerekben, mivel a immunológiai fenotípusának humán MyD88-hiányos sejtek hasonló a MyD88-hiányos egér sejtekben. Azonban a rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a MyD88 elengedhetetlen az emberi ellenállás a gyakori vírusos fertőzések és hogy minden, de néhány gennyes bakteriális fertőzések , bizonyító közötti fő különbség az immunválaszt egerek és azok az egerek. Az ember. Számos emberi limfómában azonosítottak a MYD88 mutációit a 265. pozícióban, amelyek leucinról prolinná válnak, többek között a diffúz nagy B-sejtes limfóma ABC altípusát és Waldenström makroglobulinémiáját .

A kölcsönhatások

Kimutatták, hogy a Myd88 kölcsönhatásba lép a következőkkel:

Génpolimorfizmusok

A MyD88 különféle nukleotid polimorfizmusait (SNP) azonosították, és néhányuk esetében összefüggést találtak a különböző fertőző betegségek iránti fogékonysággal és néhány autoimmun betegséggel, például fekélyes vastagbélgyulladással .

Hivatkozások

  1. "  Enter Gene: MyD88 myeloid differenciálódás elsődleges válasz gén (88)  "
  2. "  Az emberi MyD88 klónozása és jellemzése: egy IL-1 receptorral rokon család tagja  ", FEBS Letters , vol.  402, n o  1,1997. január, P.  81–4 ( PMID  9013863 , DOI  10.1016 / S0014-5793 (96) 01506-2 )
  3. „  A MyD88-at kódoló cDNS nukleotidszekvenciája és expressziója, az IL6 által indukált új mieloid differenciálódású primer válasz gén  ”, Oncogene , vol.  5, n o  7,1990. július, P.  1095–7 ( PMID  2374694 )
  4. „Az  autópálya-szerű receptorok kulcsfontosságú résztvevői a veleszületett immunválaszoknak  ”, Biological Research , vol.  40, n o  22007, P.  97–112 ( PMID  18064347 , DOI  10.4067 / S0716-97602007000200001 )
  5. "A  MyD88-hiány javítja a β-amiloidózist az Alzheimer-kór állatmodelljében  ", The American Journal of Pathology , vol.  179, n o  3,2011. szeptember, P.  1095–103 ( PMID  21763676 , PMCID  3157279 , DOI  10.1016 / j.ajpath.2011.05.045 )
  6. „  Salmonella fertőzés adatai a Myd88-hoz  ” , Wellcome Trust Sanger Intézet
  7. Gerdin AK, „  A Sanger egérgenetikai program: A knockout egerek nagy áteresztőképességű jellemzése  ”, Acta Ophthalmologica , vol.  88,2010, P.  925–7 ( DOI  10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x )
  8. egér , erőforrásportál , Wellcome Trust Sanger Intézet.
  9. "  Nemzetközi Knockout Mouse Consortium  "
  10. "  Egérgenom Informatika  "
  11. „  Feltételes kiiktatási erőforrás az egér génfunkciójának genomszintű vizsgálatához  ”, Nature , vol.  474, n o  7351,2011. június, P.  337–42 ( PMID  21677750 , PMCID  3572410 , DOI  10.1038 / nature10163 )
  12. „  Az egérkönyvtár ki van kapcsolva  ”, Nature , t .  474, n o  7351,2011. június, P.  262–3 ( PMID  21677718 , DOI  10.1038 / 474262a )
  13. „  Egér minden okból  ”, Cell , vol.  128, n o  1,2007. január, P.  9–13 ( PMID  17218247 , DOI  10.1016 / 2006.12.018. J.cell. )
  14. „  Az egérgenetikai eszköztár: funkció és mechanizmus feltárása  ”, Genome Biology , vol.  12, n o  6,2011, P.  224 ( PMID  21722353 , PMCID  3218837 , DOI  10.1186 / gb-2011-12-6-224 )
  15. „  Pyogenic bakteriális fertőzések emberben MyD88 hiány  ”, Science , vol.  321, n o  5889,2008. augusztus, P.  691–6 ( PMID  18669862 , PMCID  2688396 , DOI  10.1126 / science.1158298 )
  16. "  Onkogénesen aktív MYD88 mutációk humán limfómában  ", Nature , Vol.  470, n °  7332,2011, P.  115–9 ( PMID  21179087 , PMCID  5024568 , DOI  10.1038 / nature09671 )
  17. "  MYD88 L265P szomatikus mutáció Waldenström makroglobulinémiájában  ", N. Engl. J. Med. , vol.  367, n o  9,2012, P.  826–33 ( PMID  22931316 , DOI  10.1056 / NEJMoa1200710 )
  18. Fitzgerald KA, Palsson-McDermott EM, Bowie AG, Jefferies CA, Mansell AS, Brady G, Brint E, Dunne A, Gray P, Harte MT, McMurray D, Smith DE, Sims JE, Bird TA, O „Neill LA,„  Mal (MyD88-adapter-szerű) szükséges a Toll-szerű receptor-4 jelátvitelhez  ”, Nature , vol.  413, n o  6851,2001. szeptember, P.  78–83 ( PMID  11544529 , DOI  10.1038 / 35092578 )
  19. Wesche H, Gao X, Li X, Kirschning CJ, Stark GR, Cao Z, „Az  IRAK-M a Pelle / interleukin-1 receptorokkal társult kináz (IRAK) család új tagja  ”, The Journal of Biológiai kémia , vol.  274, n o  27,1999. július, P.  19403–10 ( PMID  10383454 , DOI  10.1074 / jbc.274.27.19403 )
  20. Chen BC, Wu WT, Ho FM, Lin WW: „  Az interleukin-1béta által kiváltott NF-kappa B aktiváció gátlása kalcium / kalmodulin-függő protein kináz kináz által az interleukin-1 receptorhoz társított kináz foszforilációval társított Akt aktiváción keresztül és a MyD88 leválasztása  ”, The Journal of Biological Chemistry , vol.  277, n o  27,2002. július, P.  24169–79 ( PMID  11976320 , DOI  10.1074 / jbc.M106014200 )
  21. Li S, Strelow A, Fontana EJ, Wesche H, „  IRAK-4: egy új tagja az IRAK család tulajdonságait egy IRAK-kináz  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences, az Egyesült Államok , vol .  99, n o  8,2002. április, P.  5567–72 ( PMID  11960013 , PMCID  122810 , DOI  10.1073 / pnas.082100399 )
  22. Muzio M, Ni J, Feng P, Dixit VM, „  IRAK (Pelle) családtag IRAK-2 és MyD88, mint az IL-1 jelátvitel proximális mediátorai  ”, Science , vol.  278, n o  53431997 november, P.  1612–5 ( PMID  9374458 , DOI  10.1126 / science.278.5343.1612 )
  23. Burns K, Clatworthy J, Martin L, Martinon F, Plumpton C, Maschera B, Lewis A, Ray K, Tschopp J, Volpe F „A  Tollip, az IL-1RI útvonal új komponense, összeköti az IRAK-ot az IL- 1 receptor  ”, Nature Cell Biology , vol.  2, n o  6,2000. június, P.  346–51 ( PMID  10854325 , DOI  10.1038 / 35014038 )
  24. Jefferies C, Bowie A, Brady G, Cooke EL, Li X, O'Neill LA, „  Az interleukin-1-re (IL-1) adott válaszként az NF-kappaB p65 alegysége által végzett tranzakció során MyD88, IL-1 receptor- társult kináz 1, TRAF-6 és Rac1  ”, Molecular and Cellular Biology , vol.  21, n o  14,2001. július, P.  4544–52 ( PMID  11416133 , PMCID  87113 , DOI  10.1128 / MCB.21.14.4544-4552.2001 )
  25. Chuang TH, Ulevitch RJ, „  Triad3A, egy E3 ubiquitin-protein ligáz, amely szabályozza a Toll-szerű receptorokat  ”, Nature Immunology , vol.  5, N o  5,2004. május, P.  495–502 ( PMID  15107846 , DOI  10.1038 / ni1066 )
  26. Doyle SE, O'Connell R, Vaidya SA, Chow EK, Yee K, Cheng G, „A  Toll-szerű 3 receptor hatékonyabb vírusellenes választ közvetít, mint a Toll-szerű 4-es receptor  ”, Journal of Immunology , vol.  170, n o  7,2003. április, P.  3565–71 ( PMID  12646618 , DOI  10.4049 / jimmunol.170.7.3565 )
  27. Rhee SH, Hwang D, „  Murine Toll-like receptor 4 ruház lipopoliszacharid válaszkészség meghatározva NF kappa B és expresszióját az indukálható ciklooxigenáz  ”, The Journal of Biological Chemistry , Vol.  275, n o  44,2000. november, P.  34035–40 ( PMID  10952994 , DOI  10.1074 / jbc.M007386200 )
  28. "  Toll-szerű receptorok genetikai variációi és betegség-érzékenység  ", Nature Immunology , vol.  13, n o  6,2012. június, P.  535–42 ( PMID  22610250 , DOI  10.1038 / ni.2284 , online olvasás )
  29. "  A MyD88 (rs7744) * 1244 A> G polimorfizmusa szorosan összefügg a fekélyes vastagbélgyulladásra való hajlammal  ", Molecular Medicine Reports , vol.  9, n o  1,2014 január, P.  28–32 ( PMID  24189845 , DOI  10.3892 / mmr.2013.1769 , online olvasás )