Kábítószer-áthelyezés

A drogok újrapozícionálásával új indikációt kell találni azokra a gyógyszerekre, amelyek kifejlesztése megszakadt, vagy amelyeket az eredeti indikációikban nem hagytak jóvá.

A gyógyszerek újrafelhasználása azonban a már jóváhagyott gyógyszerek újrafelhasználása egy első patológia vagy fejlesztés alatt álló gyógyszerek kezelésében, de amelyek biztonságosságát már az I. fázisú klinikai vizsgálatok is igazolták, a betegségtől teljesen eltérő betegség kezelése érdekében. amelyet eredetileg fejlesztettek ki. Például, szildenafil Pfizer volt egy vérnyomáscsökkentő, amit újra a második vonalbeli kezelésében merevedési zavar néven Viagra és thalidomid a Celgene van új indikációk, például a lepra és a myeloma multiplex.

A cikk szintézisének céljából a gyógyszerek újrafelhasználása és újrapozícionálása kifejezéseket felcserélhető módon használják.

Jellemzők

Az áthelyezett gyógyszereknek a következő tulajdonságai lehetnek:

1. Lehet, hogy már engedélyezték más felhasználásra. Például a reumás ízületi gyulladásban alkalmazott aranysókat a mikroorganizmusok elleni küzdelemre, a bőrgyógyászatban pedig a pemphigus és a psoriaticus arthritis kezelésére tanulmányozzák .
2. Lehet, hogy dózisfüggő vagy nem dózisfüggő mellékhatások miatt kivonták a piacról. A talidomidot a terhesség alatt szedő nőknél született csecsemők súlyos veleszületett rendellenességeit követően vonták ki a piacról. Néhány évvel később azonban a talidomid áthelyezte magát az erythema nodosum leprosum nevű lepra szövődményének kezelésére .
3. Lehet, hogy a hatékonyság hiánya miatt nem hagyták jóvá.

A gyógyszer újrapozícionálási folyamata segít azonosítani a meglévő gyógyszerek új terápiás javallatait. Az új gyógyszerek kifejlesztésének költségeinek elkerülése érdekében a vállalatok egyre inkább kidolgozzák ezt a stratégiát, hogy növeljék termelékenységüket a kutatási és fejlesztési idő csökkentésével. Ez jelentősen csökkenti a gyógyszer forgalomba hozatala előtti összköltséget, mert az újrapozicionálásra alkalmas jelöltek biztonsági és farmakokinetikai profilja már kialakult, és sok esetben a mellékhatásokat és a káros hatásokat már rögzítették.

Az áthelyezés előnyei

A preklinikai vizsgálattól a forgalomba hozatali engedélyig az új gyógyszer kifejlesztése akár húsz évig is eltarthat. Ez a késedelem annak a különböző lépéseknek köszönhető, amelyek szükségesek annak biztosításához, hogy egy új gyógymód ne okozzon mellékhatásokat vagy rosszabb toxicitást, mint a kezelendő patológia. Alapvető fontosságú, hogy a kockázat / haszon arány a beteg javát szolgálja.

Az újrapozícionálás egyik fő előnye az új javallat kifejlesztésének szakaszainak gyorsasága, mivel ezért már nincs szükség a már MA-val rendelkező gyógyszer biztonságosságának bemutatására szolgáló kritikus szakaszokra. Egy másik értékelhető előny a gyógyszerrel kapcsolatban már megszerzett ismeretek mennyisége, mivel az első indikáció miatt már piacon van, ezért egész életében farmakovigilancia szakaszban marad. Ez az időbeli nyomon követés valós körülmények között és nagy népesség körében javítja és szélesíti a kábítószer hatásainak megértését, mielőtt fontolóra veszi annak újrapozicionálását.

Ezért egyre nagyobb az érdeklődés olyan új gyógyszerek iránti keresés iránt, amelyek egészséges önkéntesekben már átjutottak a toxikológia, a preklinikai biztonságosság, a farmakokinetika, valamint a tolerancia és a biztonságossági teszt kritikus szakaszain. Mindezek a kutatás és fejlesztés terén már megtett erőfeszítések lehetővé teszik a kutatók számára, hogy új klinikai vizsgálatokat kezdjenek, gyorsabban és ezért alacsonyabb költségek mellett, miközben magasabb a sikerek aránya.

A gyógyszerek áthelyezésével a gyógyszergyárak már számos sikert értek el. Így 2010 és 2012 között az FDA által a ritka vagy árva betegségekre vonatkozóan kiadott 46 jóváhagyás közül fele az áthelyezett gyógyszerekre vonatkozott.

A neurodegeneratív betegségek továbbra is a gyógyszeripar egyik legkockázatosabb terápiás területe. A Parkinson-kór és az Alzheimer-kór esetében jelenleg csak olyan gyógyszerek kezelik a tüneteket, mint a motoros rendellenességek vagy a memóriazavarok. A gyógyszeripar számos költséges kudarcot tapasztal a klinikai vizsgálatok során. Így az Alzheimer-kór elleni gyógyszerek 99,6% -a kudarcot vall az I., II. És III. Fázisban. 1998 és 2014 között 123 vizsgálatot állítottak le, és csak négy új gyógyszert hagytak jóvá.

De az áthelyezést nem szabad gyors megoldásnak tekinteni, és az áthelyezett gyógyszer nem biztos, hogy jobb, mint egy másik kezelés.

Szükséglet a gyógyszergyárak számára

Az elmúlt években a gyógyszeripar legfőbb problémája az volt, hogy az új gyógyszerek felfedezése a fejlesztésükhöz szükséges kutatási és fejlesztési kiadások exponenciális növekedése ellenére is egyre ritkább. Ez a termelékenységcsökkenés annak ellenére is fennáll, hogy a gyógyszergyárak rengeteg pénzt fektettek be olyan új technológiákba, amelyek elősegítették új gyógyszerek felfedezését és kifejlesztését. Például annak ellenére, hogy 2004-ig több mint 100 millió dollárt fektettek be a nagy teljesítményű szűrés szempontjából ígéretesnek tűnő technológiába, nagyon kevés új gyógyszert gyártott.

Ez a termelékenységi probléma, az árak globális nyomása mellett, egy új gyógyszer kifejlesztésének pénzügyi terhe gyakran meghaladja az egymillió dollárt, a gyógyszerfejlesztők többségét arra kényszerítette, hogy kreatívabban találjanak új felhasználási módokat és jobb verziókat a már meglévő gyógyszerekhez, például nyújtott vagy szabályozott felszabadulású készítmények. Azok a vállalatok, amelyek kihasználják a kábítószer-áthelyezési stratégiákat, egyre nagyobb számban vannak.

Az Egyesült Államokban az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) 2008-ban létrehozott egy olyan vegyületeket tartalmazó adatbázist, amelyet nem a gyógyszergyárak forgalmaznak, és elősegíti az új terápiás hatékonyság keresését .  

Origin Off címke

A gyógyszerek engedély nélküli használata (Off-label, angol nyelven) a jelenleg kapható gyógyszer rendelvénye, de más javallatra másik betegpopuláció, más erősségű vagy olyan adagolási mód szerint, amelyhez nem kapott jóváhagyást az (FDA) ). Miután az FDA megállapította, hogy a gyógyszer biztonságos és hatékony a kezdeti engedélyezett felhasználáshoz és jól meghatározott feltételek mellett, kevés korlátozás vonatkozik a felírásának és alkalmazásának módjára. Ez a politika elősegítette egy gazdaságosabb alternatív módszer kifejlesztését az új kezelések és új javallatok kifejlesztésére, mivel az orvos és a beteg közvetlenül profitálhat az ellenőrzött készítményekből, jól ismert toleranciával, miközben minimalizálja a kapcsolódó költségeket és késéseket. az új javallat szintézise és hatékonyságának igazolása. Idővel véletlenül felfedeztünk sok olyan nem régi hatást a régi gyógyszerekre vonatkozóan, amelyeket véletlenszerű, klinikai vagy epidemiológiai eredmények alapján használnak fel újra, ami arra utal például, hogy egy mellékhatás hasznos lehet egy másik betegség kezelésében.

Az informatika esélye vagy kihasználása?

Az első áthelyezés a véletlen, véletlenszerű klinikai megfigyelések eredménye volt. Például megfigyelték, hogy a Parkinson-kórban szenvedő embereket, akiknek e kórtana különösen lassan halad, mind rák ellen kezelik, és immunrendszerük fokozása érdekében kezelik őket. Ezt a gyógyszert most tanulmányozzák a Parkinson-kór lehetséges neuroprotektív hatása szempontjából.

A gyógyszer újrapozícionálása sok esetben a jóindulatú mellékhatások véletlenszerű felfedezését követi néhány kezelés alatt álló páciensnél. Egyre több erőfeszítés van azonban annak érdekében, hogy szisztematikusabb megközelítéssel szándékosan lehessen újból felhasználni a régi drogokat.

A számítógépes módszerek újrapozícionálhatják az új betegségek kezelésére már jóváhagyott régi gyógyszereket, csökkentve a nem várt mellékhatások kockázatát. A számítógéppel támogatott gyógyszerek újrapozícionálása olcsóbb és gyorsabb alternatíva a hagyományos kutatások számára, amelyeknek ígéretes jövője van a ritka betegségek kutatásának .

Hasonlóképpen, a háromdimenziós (3D) sejttenyésztési technológiák, amelyek jobban hasonlítanak a sejtek környezetéhez in vivo , most intenzitással fejlődnek, nagyobb pontosságot adva az új gyógyszeres kezelések felfedezéséhez.

Árva vagy ritka betegségek

A ritka vagy árva betegségek csak a népesség néhány emberét érintik. Becslések szerint több mint 6000 olyan ritka betegség van, amely emberek millióit érinti szerte a világon. Ezek a néha nagyon fogyatékossággal járó kórképek jelentős problémákat jelentenek az orvosi ellátásban részesülő betegek számára, amelyek időnként nagyon nehézek és drágák, valamint esetleges fogyatékosságaikat. Ennek ellenére a gyógyszergyárak kormányzati ösztönzőket követelnek a ritka betegségek gyógyszereinek fejlesztéséhez, mivel ezek rendkívül korlátozott piacot képviselnek.

Példák a jelenlegi és a jövőbeli áthelyezésre

• Acetilszalicilsav . Az aszpirin az újrapozícionálás történelmi példája: a XIX . Század végén fejlesztették és forgalomba hozták fájdalomcsillapítóként, miután a vérlemezkék gátlását 1967-ben demonstrálták, ő lett az első thrombocyta-ellenes gyógyszer a szívinfarktus másodlagos megelőzésére .
• Allopurinol . Eredetileg George Hitchings (1905–1998) és Gertrude Elion (1918–1999) és munkatársaik anti-neoplasztikus szert kerestek ebben a gyógyszerben. Nem találták anti-metabolikus hatást, de látták, hogy in vitro gátolja a xantin-oxidáz enzimet , ezért köszvényben alkalmazzák. Ezt követően az allopurinol újrapozícionálódott a leishmaniasis kezelésében
• Amantadin . Eredetileg influenza gyógyszerként regisztrálták, ma önmagában vagy az L-DOPA-val kombinálva alkalmazzák idiopátiás Parkinson-kórban , a parkinsonizmus más formáiban, ideértve a kapcsolódó motoros ingadozásokat, gyógyszerekkel és diszkinéziákkal kiváltott piramison kívüli szindrómákat.
• Amodiakin . A kutatás során megállapították, hogy ennek a maláriaellenes gyógyszernek van aktivitása a zika-lázért felelős Zika vírusfertőzés ellen , és kiderült, hogy a vírus replikációs ciklusának szintjén működik.
• Neuroleptikumok . Javasoltak néhány antipszichotikus gyógyszer újrapozícionálását rákellenes terápiákként történő alkalmazásra. Habár agyi dopamin- és szerotonin-receptorokat céloznak meg , amelyek a baktériumokban hiányoznak, érdekes, hogy a fenotiazinoknak antibakteriális hatása van, és a kutatások szerint az antipszichotikumok szinte minden alosztálya, még kémiailag is távoli, megmutatta ezt az aktivitást.
• Auranofin . Ez egy orális anti-arthritis gyógyszer, amely az Nrf2 útvonalon keresztül aktív, az oxidatív stressz elleni védekező rendszer. Ennek az útnak az auranofin általi farmakológiai aktiválása ígéretes terápia az oxidatív stresszhez kapcsolódó betegségek számára.
• Nátrium aurotiomalát . Átgondolják a rák kezelésében és egyéb terápiás javallatokban alkalmazott gyógyszerjelöltként egy általánosabb áthelyezési programban. Érdekes rákellenes tulajdonságokkal rendelkezik.
• Ciszaprid. Prokinetikus gyógyszer, amely javítja a gasztrointesztinális motilitást és növeli az alsó nyelőcső záróizom tónusát. A Trypanosoma cruzi epimasztigótáinak szaporodásában tanulmányozták, ahol gátló hatást mutatott. Ezenkívül transzporter vizsgálatokban kimutatták, hogy sajátos módon befolyásolja a putrescine felszívódását, ezáltal hasznos a farmakológiai terápiában a Chagas-kór kezelésében .
• Klonidin . A klonidint 1962-ben szintetizálták orrnyálkahártya-gátlóként, majd 1972-ben vérnyomáscsökkentőként alkalmazták .
• Disulfiram . A ditiokarbamátok, különösen a diszulfiram, mint hasznos rákellenes gyógyszerek jelentőségét bebizonyították. Megpróbáljuk megérteni a diszulfirám és annak rákellenes aktivitásának különböző hatásmechanizmusait.
• Fenitoin . Ezt a gyógyszert számos rendellenesség ellen tanulmányozták, kivéve az epilepszia kezelésének kezdeti indikációját 1937 óta. A depresszióban való újrapozícionálását Jack Dreyfus hangsúlyozta az 1970-es években. Úgy tűnik, hogy az innovációk még mindig lehetségesek. sebgyógyulásként, bipoláris rendellenességként és agresszióként, valamint helyi gyógyszerformán keresztül neuropátiás fájdalom esetén.
• Ivermektin . Drug használni, mint egy parazitaellenes , amely szerint az in vitro és in vivo vizsgálatok , azt mutatja, tumorellenes hatást kiváltani különböző típusú rák. Fontos hangsúlyozni, hogy a daganatellenes aktivitást olyan koncentrációkban mutatják be, amelyek klinikailag megvalósíthatók az egészséges és parazita emberi betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatok alapján. Ezért az ivermektinnel kapcsolatos meglévő információk lehetővé tehetik annak gyors áttérését a rákos betegek klinikai kísérleteire.
• Ketanserin. A ketanserin egy szelektív 5-HT (szerotonin) receptor antagonista, vérnyomáscsökkentő szer, amelyet most sebgyógyító szerként is alkalmaznak.
• LY627-2K. Ez egy olyan peptid, amelyet csontritkulásban vizsgáltak, de egy közös molekuláris cél kiaknázása révén egy ritka betegség, a hypoparathyreoidismus esetében javasolták újra .
• Niklozamid . Antihelmintikus gyógyszer, amelyet főként több mint 50 éve használnak a cestodo fertőzések kezelésére . Mostanra megmutatta a potenciálját a Parkinson-kór, a cukorbetegség, a vírusos és mikrobiális fertőzések, valamint a különböző rákos megbetegedések kezelésében.
• Nimesulid . Ezt a gyulladáscsökkentőt in vitro fehérje glikációs inhibitorként , valamint antidiabetikus szerként vizsgálják .
• Quarfloxin. Ez a gyógyszer egy fluorokinolon, amely kötődik a DNS négyszeres hélix struktúráihoz (G-négyszeres DNS). Megállapították, hogy gyors kezdeti halálozási aránya van a Plasmodium falciparumban , a malária kórokozójában , és aktív a vérsejtekben való fejlődésének replikációs szakaszaiban.
• Quinacrine. A malária és a giardiasis ellen általánosan alkalmazott protozoonellenes gyógyszer , nemrégiben kipróbálták reuma és prionbetegségek ellen . Ezenkívül különböző jelentések tumorellenes tulajdonságok jelenlétére utalnak.
• Szulfamidokrisoidin . 1908-ban Paul Gelmo vegyész elkészítette a szulfanilamid anyagot , amelyből szintetizálta a szulfonamidokrisoidint, amelyet festékként kellett felhasználni. 1932-ben Gerhard Domagk német patológus észrevette, hogy az anyag megvédi az egereket a Streptococcus pyogenes fertőzések ellen , ezért megszületett a Prontosil.
• Talidomid . Az 1950-es évek végén és az 1960-as évek elején a talidomidot világszerte több ezer terhes nőnek írták fel reggeli betegségük enyhítésére. A gyógyszer sok súlyos deformitást okozott gyermekeikben, phocomelia néven . Most használják, bár a WHO elutasítja annak alkalmazását, erythema nodosum leprában szenvedő betegeknél, és hasznosnak bizonyult a Jessner-Kanof-betegség (a bőr limfocita infiltrációja) kezelésében, ahol hatékonyságát egyetlen placebokontrollált vizsgálat igazolta. .

NIH NCATS

Az Egyesült Államokban a National Institutes of Health (NIH, amely Amerikai Egészségügyi Intézetként is lefordítható) kormányzati intézmény, amely orvosi és orvosbiológiai kutatásokkal foglalkozik . Az NIH 27 különálló intézetből és központból áll, amelyek az orvostudomány különféle tudományterületein folytatnak és koordinálnak kutatásokat, beleértve az Országos Transzlációs Tudományos Központot ( NCATS), amely lefordítható a transzlációs tudományok fejlődésének nemzeti központjaként. 2012-ben hozták létre, és a Maryland-i Bethesdában található.

• Fordítás: A fordítás a laboratóriumban, a klinikákon és a közösségben végzett megfigyelések átalakítása olyan beavatkozásokká, amelyek javítják az egyének és a nyilvánosság egészségét - a diagnózistól és a terápiától kezdve az orvosi eljárásokig és a viselkedés megváltoztatásáig.
• Transzlációs tudomány: vizsgálati területe a fordítási folyamat minden egyes lépésének alapjául szolgáló tudományos és működési elvek megértésére összpontosít.

Az NCATS küldetése a tudományos eredmények fordításának átalakítása, hogy az új kezelések gyorsabban eljussanak a betegekhez. Az NCATS számára a 2018-as pénzügyi évre elkülönített költségvetés 557 373 000 USD. Az NCATS számos részlegre tagolódik:

• Klinikai Innovációs Osztály
• Preklinikai Innovációs Osztály
• Igazgatási irányítási iroda
• Támogatáskezelési és Tudományos Szemle Iroda
• Ritka Betegségkutató Iroda, amely felügyeli a Ritka Betegségek Klinikai Kutatási Hálózatát, valamint a Ritka és Genetikai Betegségek Információs Központját (GARD)
• Stratégiai Szövetségek Irodája, amely a biotechnológiai és gyógyszeripari vállalatokkal együttműködve gyorsítja az új gyógyszerek kifejlesztését

Lásd még

• A fordított szolgáltatások törvénye

Hivatkozások

1. Orvostudományi Intézet , Kábítószer-újrafeldolgozás és áthelyezés: Műhely-összefoglaló , National Academies Press ,2014, 96  p. ( ISBN  978-0-309-30204-3 , online olvasás )
2. Sleigh és Barton, „  Repurposing Strategies for Therapeutics  ”, Pharmaceutical Medicine , Vol.  24, n o  3,2012. augusztus 23, P.  151–159 ( DOI  10.1007 / BF03256811 )
3. „  Kábítószer-áthelyezés: a meglévő gyógyszerek új felhasználásának meghatározása és fejlesztése  ”, Nature Review. Drug Discovery , vol.  3, N o  8,2004. augusztus, P.  673–83 ( PMID  15286734 , DOI  10.1038 / nrd1468 )
4. „  Aranyterápia és indikációi a dermatológiában  ”, Journal of the American Academy of Dermatology , vol.  16, n o  4,1987. április, P.  845-854 ( DOI  10.1016 / S0190-9622 (87) 70111-X , olvasható online , elérhető március 19, 2018 )
5. (in) "  Talidomid használata leprában  " , Lepra Elimination (hozzáférés : 2018. március 19. )
6. „  Kábítószer-újrahasznosítás számítási módszerekkel vezérelt epigenetikus célokhoz  ”, Academic Press , Mexikó,2016, P.  327-357 ( DOI  10.1016 / B978-0-12-802808-7.00012-5 , olvasható online , elérhető március 19, 2018 )
7. (in) Trinh Doan L. Michael Pollastri ,, ,, Michael A. Walters és Gunda I. Georg ,, "  A gyógyszerek újrapozicionálásának jövője: régi drogok, új lehetőségek  " , Éves jelentések a gyógyszerkémia területén, Academic Press, kötet 46. ​​fejezet, 23. fejezet ,2011, P.  385-401 ( ISSN  0065-7743 , online olvasás )
8. „  Kábítószer-áthelyezés: a meglévő gyógyszerek új felhasználásának meghatározása és fejlesztése  ”, Nature Reviews Drug Discovery , vol.  3, N o  8,2004. augusztus, P.  673-683 ( DOI  10.1038 / nrd1468 , olvasható online , elérhető március 19, 2018 )
9. „  Kábítószer újrafelvétele tudományos szempontból  ”, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies , Vol.  8, n csont  3-4,2011. december, P.  61–69 ( DOI  10.1016 / j.ddstr.2011.10.002 , online olvasás [PDF] (acceso público))
10. „  Tíz gyakori kérdés (és válaszuk) a gyógyszerek nélküli gyógyszerhasználattal kapcsolatban  ”, Mayo Clinic Proceedings , Vol.  87, n o  10,2012. október, P.  982–990 ( DOI  10.1016 / j.mayocp.2012.04.017 , online olvasás [PDF] (acceso público))
11. "  A meglévő gyógyszerek újbóli felhasználása az onkológiában és azok lehetséges szerepe a szájrákban  ", szájbetegségek ,2018. március( DOI  10.1111 / odi.12862 )
12. „  A népességalapú klinikai kvantitatív fenotipizálás kihasználása a gyógyszerek áthelyezéséhez  ”, CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology , vol.  7, n o  22018. február, P.  124-129 ( DOI  10.1002 / psp4.12258 , olvasható online , elérhető március 30, 2018 )
13. „  Nagyszabású számítógépes gyógyszerpozicionálás a ritka betegségek kezelésének megkeresésére  ”, npj Systems Biology and Applications , vol.  4, n o  1,2018. március( DOI  10.1038 / s41540-018-0050-7 , online olvasás , hozzáférés : 2018. március 30. )
14. "  Háromdimenziós in vitro sejttenyésztési modellek a gyógyszerek felfedezésében és a gyógyszerek újrapozicionálásában  ", Frontiers in Pharmacology , vol.  9,2018. január( DOI  10.3389 / fphar.2018.00006 , online olvasás , hozzáférés : 2018. március 30. )
15. "  Ritka betegségek: kábítószer-felfedezés és informatikai erőforrás  ", Interdiszciplináris tudományok: Computational Life Sciences , Vol.  10, n o  1,2017. november, P.  195-204 ( DOI  10,1007 / s12539-017-0270-3 , olvasható online , elérhető március 30, 2018 )
16. Goodman y Gilman: a terapéutica farmacológicas bázisai , Buenos Aires, 7a. szerk.,1986( ISBN  950-06-0847-2 ) , „Capítulo 29”, p.  675
17. Kager PA és mtsai. , „  Allopurinol a visceralis leishmaniasis kezelésében  ”, Trans R Soc Trop Med Hyg , vol.  75, n o  4,tizenkilenc nyolcvan egy, P.  556-559 ( DOI  10.1016 / 0035-9203 (81) 90198-x , online olvasás )
18. (in) Pszichofarmakológiai enciklopédia , Berlin, Heidelberg, Online-Ausg.,2010, PDF ( ISBN  978-3-540-68706-1 ) , p.  67
19. "  A maláriaellenes gyógyszer, az amodiakin anti-ZIKA vírus aktivitással rendelkezik  ", Journal of Medical Virology , Vol.  90, n o  5,2018. május, P.  796–802 ( DOI  10.1002 / jmv.25031 , online olvasás )
20. „A  pszichiátriai gyógyszerek rákellenes szereként való felhasználása  ”, Cancer Letters , vol.  419,2018. április, P.  257–265 ( DOI  10.1016 / j.canlet.2018.01.058 , online olvasás )
21. "  A nem antibiotikus gyógyszerek kiterjedt hatása az emberi bélbaktériumokra  ", Nature , vol.  555, n °  7698,2018. március, P.  623-628 ( DOI  10.1038 / nature25979 , olvasható online , elérhető 1 -jén április 2018 )
22. "  Orális ízületi gyulladáscsökkentő gyógyszer, az auranofin lehetséges áthelyezése Nrf2-aktiváló terápiára: Az Nrf2-függő antioxidáns hatás bemutatása zebrafish modell segítségével  ", Free Radical Biology and Medicine , vol.  115,2018. február, P.  405–411 ( DOI  10.1016 / j.freeradbiomed.2017.12.022 , online olvasás , hozzáférés : 2018. március 30. )
23. "  Cáncer de células pulmonary No. pequeñas  " , Medline Plus , az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtára (megtekintés : 2018. március 18. )
24. QUERA P, Rodrigo; MADRID S, Ana María; UGALDE P, Héctor és DEFILIPPI C, Carlos. A cisaprida nem változtatja meg a megnyúlt QT-intervallumot májcirrosisban szenvedő betegeknél (spanyolul). Fordulat. med. Chile [online]. 2000, 128, 8. kötet [Hivatkozva: 2010.01.06.], Pp. 847-852. ISSN 0034-9887. doi: 10.4067 / S0034-98872000000800003.
25. "  A ciszaprid mint a putrescine felvétel új inhibitorának meghatározása Trypanosoma cruzi-ban kombinált ligandum- és szerkezet-alapú virtuális szűréssel  ", European Journal of Medicinal Chemistry , vol.  149,2018. április, P.  22-29 ( DOI  10.1016 / j.ejmech.2018.02.006 , olvasható online , elérhető március 30, 2018 )
26. Clonidina intratekális como adyuvante en la anestesia espinalis. ¿Széna alguna dosis mágica? ,2014, 190  p. ( ISBN  978-953-51-1720-9 , online olvasás )
27. "  Legutóbbi fejlemények az antabuse-ban (diszulfiram): Fémmegkötő képességének jelentősége rákellenes tevékenységében  ", Current Medicinal Chemistry , vol.  25, n o  4,2018. február, P.  506-524 ( DOI  10,2174 / 0929867324666171023161121 , olvasható online , elérhető március 30, 2018 )
28. "A  fenitoin áthelyezése a sebgyógyulásban: 60 évig tartó klinikai tapasztalat  ", Drug Discovery Today , vol.  23, n o  22018. február, P.  402-408 ( DOI  10.1016 / j.drudis.2017.09.020 , olvasható online , elérhető március 30, 2018 )
29. „  A többcélú gyógyszer ivermektin: parazitaellenes szerektől átállított rákos gyógyszerekig.  ”, American Journal of Cancer Research , vol.  8, n o  22018. február, P.  317-331 ( PMID  29511601 , online olvasás )
30. „  Egy új mellékpajzsmirigy-hormon-analóg visszafejtése a hypoparathyreoidizmus kezelésére  ”, British Journal of Pharmacology , vol.  175, n o  22018. január, P.  262-271 ( DOI  10.1111 / bph.14028 , olvasható online , elérhető március 30, 2018 )
31. "  Nicklosamid, a gyógyszer sok (újra) célokra  ", ChemMedChem ,2018. március( DOI  10.1002 / cmdc.201800100 , olvasható online , elérhető 1 -jén április 2018 )
32. „  Drug repurposing: 18 általános gyógyszer in vitro glikációgátló tulajdonságai  ”, PLOS ONE , vol.  13, n o  1,2018. január( DOI  10.1371 / journal.pone.0190509 , online olvasás , hozzáférés : 2018. március 30. )
33. "  G-Quadruplex DNS-motívumok a malária-parazitában és ezek potenciálja új maláriaellenes gyógyszercélként  ", antimikrobiális szerek és kemoterápia , vol.  62, n o  3,2018. február, E01828-17 ( DOI  10,1128 / AAC.01828-17 , olvasható online , elérhető március 30, 2018 )
34. "  A kinakrin, egy protozoonellenes gyógyszer terápiás hatása a p-CHK1 / 2 szelektív szuppressziójával p53-negatív malignus rákokban  ", Molecular Cancer Research ,2018. március( DOI  10.1158 / 1541-7786.MCR-17-0511 , olvassa el online )
35. Farmacología Médica de Drill , Mexikó, La Prensa Médica Mexicana,1974( ISBN  968-435-002-3 )
36. „  A talidomid túlélők változó egészségi állapota az életkor előrehaladtával: átfogó áttekintés  ”, Fogyatékosság és Egészségügyi Közlöny , 1. évf .  11, n o  22018. április, P.  184-191 ( DOI  10.1016 / j.dhjo.2017.09.004 , olvassa el az online [PDF] (acceso público), megajándékozzuk 1 -jén április 2018 )
37. "  A talidomid visszatérése: új felhasználások és megújult aggodalmak  ", WHO. Pharmaceuticals Newsletter , n o  22003, P.  11 ( olvasható online [PDF] (acceso público), megajándékozzuk 1 -jén április 2018 )
38. (in) "  Talidomid: új készítmény. Jól meghatározott indikációkhoz.  » , Int. ,1998. október 7, (37): 131-4. ( PMID  10848043 )
39. (in) "  elindul az amerikai-transzlációs tudományos központ  " , Nature 481, 128 ,2012. január 12(doi: 10.1038 / 481128a)
40. (in) "  Az NCATS költségvetése  "