Serpine

Szerpin (szerin proteáz inhibitor) A kép leírása, az alábbiakban is kommentálva Serpin (fehér színben) kölcsönhatásba lép egy peptidázzal (szürke színnel). A reaktív középső hurok kék színnel látható. A peptidázt visszafordíthatatlanul gátolják, amint a katalízis megkezdődik ( PDB  1K9O ) Fehérje domén
Pfam PF00079
InterPro IPR000215
PROPITÁS PDOC00256
SCOP 1hle
SZUPERCSALÁD 1hle
CDD cd00172

A szerpinek (angol serpin , portmanteau for ser ine p rotease in hibitor ) hasonló szerkezetű fehérjék , történelmileg ismertek arról, hogy képesek gátolni a szerin proteázokat . Az összes élő királyságban jelen lévő fehérjék szupercsaládját alkotják . Nevüket annak köszönhetik, hogy az elsőként azonosítottak gátolják a kimotripszin típusú szerin proteázokat . Figyelemre méltóak a hatásmechanizmusuk miatt, amely abból áll, hogy gátolják a cél peptidázt azáltal, hogy nagy amplitúdójú konformációs változáson mennek keresztül, amely az aktív helyet eltünteti . Ez a mechanizmus nagyon különbözik a proteázinhibitorok általánosabb kompetitív mechanizmusától , amelyek az enzim aktív helyéhez kötődnek, és megakadályozzák a katalízis bekövetkezését.

A peptidázok szerpinek általi gátlása számos biológiai folyamatot szabályoz, beleértve a véralvadást és a gyulladást , ami ezeket a fehérjéket orvosi kutatás tárgyává teszi . Különleges konformációs változásuk a strukturális biológia és a fehérje hajtás kutatása iránt is érdekelt . Ez a konformációs változás hatásmódja előnyökkel jár, de van néhány hátránya is: a szerpinek tehát érzékenyek a mutációkra , ami szerpinopátiákhoz vezethet, például szerpinekhez, amelyek nem funkcionális hajtogatással rendelkeznek, vagy hosszú inaktív polimerek képződéséhez. A serpin polimerizációja nemcsak az aktív inhibitor mennyiségének csökkenését eredményezi, hanem a sejtre káros hatású polimerek felhalmozódásához is vezet, ami sejt- és szervhalálhoz vezet.

Bár a legtöbb szerpinek ellenőrizzék proteolitikus kaszkádok, néhány fehérje, amelynek serpin szerkezetek, nem enzim inhibitorok, de észre, különböző funkciók, mint például a tárolás (például ovalbumin a tojásfehérje ), szállítás (például a hordozók membrán a hormonok , mint például a tiroxin kötő globulin , és transzkortin ), vagy a chaperone fehérje funkciója ( HSP47  (en) ). Ezek a fehérjék szintén szerpinek, bár nem rendelkeznek gátló funkcióval, mivel evolúciós kapcsolatban állnak egymással .

Tevékenység

A legtöbb szerpinek a proteáz inhibitorok , célzás extracelluláris szerin proteázok a kimotripszin típusú . Ezek a peptidázok egy nukleofil maradékot a szerin tartozó katalitikus triád a saját aktív helyén . Ilyenek például a trombin , a tripszin és a neutrofil elasztáz (en) . A szerpinek irreverzibilis inhibitorok, amelyek úgy hatnak, hogy egy köztitestet befognak a peptidáz katalitikus mechanizmusába.  

Néhány szerpin gátolja a peptidázok más osztályait, beleértve a cisztein proteázokat is . Ezek abban különböznek a szerin proteázoktól, hogy neutrofil szerin maradvány helyett neutrofil cisztein maradékot használnak katalitikus triádjukban. Az enzimatikus mechanizmus azonban hasonló a kétféle peptidáz között, és a szerpinek gátlásának mechanizmusa is mindkét esetben azonos. A cisztein proteázgátlói, a serpin B4  (en) és a fehérje MENT  (fr) vannak , amelyek gátolják a papain típusú peptidázokat .

Példák

Megjegyzések és hivatkozások

  4. (in) Peter GW Gettins , "  Serpin felépítése, mechanizmusa és működése  " , Chemical Reviews , Vol.  102, n o  12, 2002. december, P.  4751-4804 ( PMID  12475206 , DOI  10.1021 / cr010170 + , online olvasás )
  7. (en) Penelope E. Stein és Robin W. Carrell : „  Mit mondanak a diszfunkcionális szerpinek a molekuláris mobilitásról és a betegségről?  » , Nature Structure Biology , vol.  2 n o  2 1995. február, P.  96-113 ( PMID  7749926 , DOI  10.1038 / nsb0295-96 , online olvasás )
  8. (in) Sabina Janciauskiene Robert Bals, Rembert Koczulla Claus Vogelmeier, Köhnlein Thomas és Tobias Welte , "  Az α1-antitripszin felfedezése és szerepe az egészségben és a betegségekben  " , Légzőszervi Orvostan , t .  105, N o  8, 2011. augusztus, P.  1129-1139 ( PMID  21367592 , DOI  10.1016 / j.rmed.2011.02.002 , online olvasás )
  9. (in) Robin W. Carrell és David A. Lomas , "  Konformációs betegség  " , The Lancet , vol.  350, n o  9071, 1997. július 12, P.  134-138 ( PMID  9228977 , DOI  10.1016 / S0140-6736 (97) 02073-4 , olvassa el online )
  10. (in) AJ Barrett és Rawlings ND , "  A szerin-peptidázok családjai és klánjai  " , Biokémiai és Biofizikai Archívumok , Vol.  318, n o  2 1995. április 20, P.  247-250 ( PMID  7733651 , DOI  10.1006 / abbi.1995.1227 , online olvasás )
  11. (en) James A. Huntington, Randy J. Read és Robin W. Carrell , "  Structure egy szerpin-proteáz komplexet gátlását mutatja a deformáció  " , Nature , Vol.  407, n °  6806, 2000. október 19, P.  923–926 ( PMID  11057674 , DOI  10.1038 / 35038119 , online olvasás )
  12. (a) Alan J. Barrett és Neil D. Rawlings , "  evolúciós vonalak a cisztein-peptidáz  " , Biological Chemistry , Vol.  382, N o  5, 2001. május, P.  727-733 ( PMID  11517925 , DOI  10.1515 / BC.2001.088 , online olvasás )
  14. (a) Charles Schick, Dieter Brömme, Allison J. Bartuski Yoshiki Uemura, Norman M. Schechter és Gary A. Silverman , "  A honlap reaktív hurok a szerpin SCCA1 elengedhetetlen cisztein proteináz gátlás  " , Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol.  95, n o  23, 1998. november 10, P.  13465-13470 ( PMID  9811823 , PMCID  24842 , DOI  10.1073 / pnas.95.23.13465 , online olvasás )