Immunválasz a SARS-CoV-2-re

A SARS-CoV-2-re adott immunválasz betegenként eltér. A SARS-CoV-2-re adott különböző immunválaszok megkülönböztetésére szolgáló tipológia 40% -ban tünetmentes, 40% enyhe tüneti, influenzaszerű , 15% mérsékelt forma, amely hosszú Covidhez vezethet , és 5% súlyos forma, amely újraélesztést igényelhet.

Immunválasz

Veleszületett

Hatékony

Valószínűleg meglehetősen hasonlóan az influenzához, a SARS-CoV-2 vírusos RNS-ét végül az „őrszem” fehérvérsejtek, például dendritikus sejtek vagy makrofágok PRR-receptorai ( mintázatfelismerő receptorai ) detektálják . A vírus kimutatása I. típusú interferonok (IFN), kemokinek és gyulladásgátló citokinek szekréciójához vezet .

A fehérvérsejtek által termelt I. típusú IFN-ek stimulálják az ISG ( interferon-stimulált gén  (en) ) gének expresszióját az összes szomszédos sejtben, generalizált antivirális állapotot indukálva. A fertőzés helyén keringő kemokinek lehetővé teszik a veleszületett reakcióra specifikus fehérvérsejtek : neutrofilek , monociták és különösen természetes gyilkos (NK) limfociták toborzását . A légúti traktusban vagy másutt fertőzött sejteket elpusztítják az NK-limfociták, amelyek a vírus clearance-ét vezérlik. A monociták és a neutrofilek segítenek a fertőzött elhalt sejtek eltávolításában.

Tünetmentes és enyhén tüneti Covid-19 esetén ezek a veleszületett immunrendszeri védekező mechanizmusok elegendőek lehetnek a SARS-CoV-2 legyőzéséhez. Enyhén tüneti Covid-19-eseknél a végső kiürülés a T-limfocitákat és a B-limfocitákat érintő adaptív immunitással jár .

Hatástalan

A Covid-19 mérsékelt formáiban és különösen súlyos esetben a veleszületett válasz nem hatékony. Az I. és III. Típusú interferonok viszonylag alacsony szintje jellemzi. Különösen a fertőzést követő héten figyelhető meg ezeknél a betegeknél a fehérvérsejtek csökkenése, ami lymphopeniát eredményez . A limfociták ritkaságát gyorsan kompenzálja a neutrofilek hatalmas szintézise ( neutrofilia ).

Valamennyi akut stresszes helyzetet bonyolíthatja a lymphopenia azáltal, hogy az endokrin rendszer és különösen a mellékvese kéregmirigyei növelik a kortizol keringő szintjét . A kortizol, szintetikus származék kortikoszteroidjaihoz hasonlóan, a keringő limfociták csökkenését, a csontvelőben az eritropoézis stimulálását, a neutrofilek és a vérlemezkék növekedését okozza . Míg egészséges egyénnél a kortizol szintje általában 375 nmol / L körül van, a stressz alatt álló Covid-19 betegeknél ez a szint gyorsan eléri a 620 nmol / L-t. Kortizolt korábban már javasoltak a SARS-CoV-1-vel fertőzött betegeknél kiváltott lymphopenia magyarázatára.

A Covid fehérvérsejtek profilja, ~ 10 nappal a tünetek után
Tünetmentes és enyhe Covid-19 Mérsékelt Covid-19 Súlyos Covid-19
Leukociták (× 10 9 / L) 5. 5.1 7.7
Limfociták (× 10 9 / L) 1.7 1 0.8
Neutrofilek (× 10 9 / L) 2.7 3.4 6.
Monociták (× 10 9 / L) 0,3 0.4 0.6
Egyéb fehérvérsejtek (× 10 9 / L) 0,3 0,3 0,3

A limfocitákat helyettesítő neutrofilek a virionok fagocitizálásával vagy "degranulációval" képesek harcolni a SARS-CoV-2 ellen. A neutrofilek granulociták. A fertőzött szövetekben felszabadítják a „  NETosisokat  ”, azaz DNS-ből és fehérjékből álló rostokat, amelyek feladata a kórokozó mikroorganizmusok (baktériumok vagy mások) befogása . A kalprotektin a leggyakoribb citoplazmatikus fehérje nettó, amely a teljes fehérje körülbelül 5% -ának felel meg. Súlyos Covid-betegeknél a kalprotektin aránya megszorozva 100 és 1000 között. Különösen a kalprotektin nagyon erős affinitással rendelkezik a cinkkel és a mangánnal  :

A NET-ek mellett a neutrofilek a fertőzött szövetekbe ROS-t ( reaktív oxigénfajok ) szabadítanak fel , kémiai fajok, amelyek szabad elektronnal rendelkeznek, és amelyek nagyfokú reaktivitással rendelkeznek. A ROS hatékony fegyver lehet a vírusok ellen, és alacsony vagy közepes koncentrációban jótékony hatással lehet. De ha az ROS kikerül a szervezet irányításából, akkor megtámadhatja a test egészséges sejtjeit. Normális esetben a test antioxidáns védekezéssel rendelkezik, amely gyorsan semlegesíti a ROS-t. A kalprotektin különösen antioxidáns. De az antioxidánsok csökkennek az életkor előrehaladtával vagy olyan patológiák során, mint a cukorbetegség, az elhízás és más krónikus kórképek, ami oxidatív stresszhez vezet.

A neutrofilek feleslege hozzájárul a trombogenezishez , vagyis a vérrögök kialakulásához. A neutrofilek azonban nem feltétlenül felelősek súlyos Covid-betegek halálos kimeneteléért. Valójában a kortikoszteroidok nagy dózisú alkalmazása a súlyos Covid kezelésében mind a neutrofíliához, mind a betegek túléléséhez hozzájárul.

Az NK-limfocitákat, amelyek a teljes limfocita összmennyiségének 10-12% -át teszik ki, érinti a lymphopenia. A Covid-19 közepes és súlyos formáiban az NK-limfociták csökkent számban toborozódnak a fertőzött szövetekből. Funkcióik is megváltoznak. Azok a fertőzött sejtek, amelyekben a SARS-CoV-2 replikálódik, a HLA-E  (in) receptort viselik . Most a HLA-E gátolja az NK-limfocitákat azáltal, hogy aktiválja NKG2A- receptorukat , ami lassítja a vírus clearance-ét. Más NK sejtek túlexpresszálják a Tim-  (en) 3 receptort , valamint az aiolos  fehérjét (en) ( transzkripciós faktor ), amely az gamma - interferon (IFN-γ) szekretálásához vezet , de kisebb mennyiségben, amely „általában vagy T-sejtként Covidban.

Alkalmazkodó

Az adaptív immunitás a következőkön alapul:

A limfociták az egyetlen fehérvérsejtek, amelyek memóriával rendelkeznek . Az oltás pedig megkönnyíti az immunmemória megismerését, ahol minden fehérvérsejtnek jól meghatározott szerepe van a limfociták irányítása alatt. Az oltás ezért gyorsabb és jobb koordinációra tanítja őket, szemben az általuk felismert antigénekkel . Az oltásnak köszönhetően a fehérvérsejteknek el kell kerülniük bizonyos „kezdő” buktatókat. A rosszul megtervezett vakcina pedig eredeti antigén bűnt okozhat .

Az antigén bemutatása

Az adaptív immunitás vagy immunmemória aktiválásához elengedhetetlen, hogy egy "őrszemű" fehérvérsejt antigént , vagyis a SARS-CoV-2 fragmentumát mutassa be a bal oldali nyirokcsomóban lévő T-limfocitákhoz .

Az elsődleges fertőzés során az antigént bemutató sejtek (APC):

  • a dendritikus sejtek , speciális fehérvérsejtek az antigén prezentációban . A SARS-CoV-2-vel szembesülve a dendritikus sejtek megfertőződhetnek a SARS-Cov-2-vel, különösen akkor, ha inaktiválódnak és nem expresszálják a CD74-receptort.
  • A fehérvérsejtek mióta makrofágok fagocitálják a sejttörmelékeket és kórokozókat. A SARS-CoV-2 megfertőzheti az ACE2 receptorral rendelkező alveoláris makrofágokat, valamint más receptorokon keresztül más makrofágokat;
  • a véráramból származó monociták fehérvérsejtek, amelyek makrofágokká vagy dendritikus sejtekké válhatnak fertőzött szövetekké. Megfertőződhetnek a SARS-CoV-2-vel;
  • a neutrofilek helyettesíthetik a dendritikus sejteket, hogy antigént jelenítsenek meg a T-limfocitákban. Ez a funkció IFN-γ , GM-CSF , TNF , IL-4 citokinek jelenlétében aktiválódik . Az antigént bemutató sejtté vált neutrofil 10 ezerszer hatékonyabb lenne, mint egy dendritikus sejt / monocita.

Az antigént bemutató sejtek (APC) listája növekszik az újrafertőzés vagy az oltás után:

  • a memória B sejtjei őrszemként működnek, és képesek felismerni egy fertőzést, és antigént mutatnak be a T-sejtek számára, amelyek aktiválják a sejtes memóriát;
  • a memória T-sejtek is elhelyezni jelzőmadarakból a szervezetben, hogy a szonda idegen antigének jelenlétét felismerik.
Sejt immunitás

A túlnyomó többség a világ népességének már szerződött hideg jóindulatú koronavírus, például HCoV-NL63 , HCoV-229E vagy HCoV-OC43 . Ennek a fertőzésnek az eredményeként a memória T-limfociták megőrizték ezt a harci sejtes immunitást, és képesek mobilizálni azt a SARS-CoV-2 ellen, amint az antigént bemutatták nekik. Ezért kereszt-sejt immunitásról van szó . És ez a T-sejt-válasz a SARS-CoV-2 ellen fontos a gyógyulásban. A T válasz a SARS-CoV-2 fehérjék sokfélesége ellen irányul, nemcsak az S fehérje ellen.

Enyhe Covid esetén a CD4 + és CD8 + T limfocita válasz hatékony. A T-sejtek gyalogként viselkednek , és közelharc ellen küzdenek. Ez a sejt immunitás korábbi, mint az antitest válasz, amely leggyakrabban a vírus eltávolítása után következik be. A sejtek immunitása már jócskán folyamatban van, még a Covid-19 első tüneteinek megjelenése előtt.

Úgy tűnik, hogy a CD8 + T válasz a leghatékonyabb. A Covid súlyos formáiban elsősorban a CD4 + T válasz figyelhető meg. A T-limfocita válasz három formában fordulhat elő: Th1, Th2 vagy Th17 . A Th1 válasz jobb prognózissal jár. Ez a válasz akkor indukálódik, amikor a makrofágok vagy monociták kiválasztják az IL12 citokint . A Th17 válasz a legsúlyosabb esetekben figyelhető meg. Indukálódik, amikor az IL6 citokin termelődik. A Th17 elősegíti a neutrofilek toborzását a fertőzés helyére.

A lymphopenia miatt a T-limfociták csökkent számban toborozódnak a Covid-19 közepes és súlyos formáiban. Ezek a T-limfociták túlexpresszálják a CD69- receptort , a Tim-3  fehérjét (en) és az aiolos  transzkripciós faktort (en) , ami masszív gamma-interferonok (IFN-γ) termelést eredményez . Az IFN-γ szint emelkedésére reagálva a monociták és a makrofágok masszívan szekretálják az IP-10-et  (en) , egy kemokint, amelyet CXCL10-nek is neveznek. A CXCL10 szint emelkedése a Covid-19 akut légzési distressz szindrómáját jelzi.

Humorális immunitás

Míg a koronavírus-fertőzésekben kereszt-immunitás van a T-sejtek ellen, ez az antitesteket termelő B-sejtek esetében nem létezik. A SARS-CoV-2 által okozott fertőzést a nyálkahártyákra specifikus IgA típusú és IgG típusú antitest-válasz kíséri . Az IgG-k kórokozó-specifikus antitestek, ebben az esetben az IgG a SARS-CoV-2 fehérjéket célozza meg. Másrészt az IgM- válasz, amely megfelel az alacsony specifikus antitesteknek, a közelmúltbeli fertőzés markereinek, jelentéktelennek tűnik.

SARS-CoV-2 fertőzés esetén csak a SARS-CoV-2 S fehérjét célzó antitestek bizonyulnak semlegesítő hatásúnak. Az anti-S-t körülbelül két héttel a fertőzés után kezdik kimutatni a szerológia. Három másik (nem semlegesítő?) Antitest azonban korán kimutatható: ezek az N, ORF3b és ORF8 fehérjék elleni antitestek.

Az S-protein elleni antitestek csak néhány specifikus fragmenst céloznak meg:

  • Az RBD az anti-S 65-77% -a;
  • Az NTD az anti-S 6 és 20% -a;
  • Az FP, SD1 és SD2 együttesen az anti-S 4 és 20% -a

SARS-CoV-2 fertőzés esetén az alacsony antitestszint a gyorsabb vírus clearance-sel jár, ami az antitest válasz lehetséges káros hatására utal. Az antitestek megjelenése a fertőzés után két héttel a citokin-viharral , valamint az antitestek szintje és a fertőzés súlyossága közötti pozitív összefüggés arra a hipotézishez vezetett, hogy az antitestek részt vehetnek a patofiziológiai mechanizmusokban. . Ezt az antitestfüggő könnyítési jelenséget , amelyet kezdetben csak embereknél gyanúsítottak, számos, a egereken végzett SARS-CoV-1 vakcinakísérletben találtak. Egy állatmodellben, ahol egy makákó fertőzött volt SARS-CoV-1-vel, bebizonyosodott, hogy az S fehérjét célzó antitestek káros szerepet játszanak. Az antitestek ez a káros hatása a makrofágok SARS-CoV-1 fertőzéséhez köthető az Fc-receptoruk révén , ami makrofág-aktivációs szindrómát eredményez .

Nemrégiben egy 15 brazil Covid-19 beteg bevonásával végzett vizsgálatban, amelyet felvettek intenzív terápiára, a betegek fele a fehérvérsejtek fertőzését mutatta be. Nagyon kevés T-sejt volt fertőzött, ha van ilyen. Ezzel szemben a B-limfocitákat különösen a SARS-CoV-2 célozta meg. Az anti-RBD aktiválhatja az FcyRIIB-receptort , amelyet a B-limfociták és hízósejtek felismernek . Míg az S-protein NTD-t célzó antitestek és kisebb mértékben az RBD-t célzó antitestek aktiválják:

Az S-protein S SD2-fragmensét megcélzó antitestekről ismert, hogy különösen megkönnyítik a 611 és 617 kodon között elhelyezkedő „LYQDVNC” peptid epitóp jelenlétében. A SARS-CoV-2 eredeti törzse beépítette a LYQDVNC-t. A Covid ellen kifejlesztett vakcinák megtartották ezt a LYQDVNC peptid epitópot. A D614G mutáció, amelyet a SARS-CoV-2 szerzett a világjárvány kezdetén, az antitestek elősegítésével megvédi a fertőzött embereket a fehérvérsejtek fertőzésétől .

Több csapat eredménye azt mutatja, hogy nem minden fertőzött betegnél alakul ki antitestválasz. Az antitest szint szignifikánsan magasabb volt az idősebb betegeknél. Az egész arra hívja fel a figyelmet, hogy ellenanyagok hiányában meg lehet gyógyítani a fertőzést, és ez különösen igaz a legfiatalabb és tünetmentes betegekre, felidézve a veleszületett immunitás és a sejtek immunitásának fontosságát a vírus clearance-ben.

Citokin vihar

A Covid-19 súlyos formáinak veleszületett és adaptív immunválasza globálisan kontraproduktív és ugyanannyi kárt okoz a szervezetben, mint a vírus. Talán a nem semlegesítő és elősegítő antitestek kapcsán megfigyelhető a monociták / makrofágok szaporodása, amelyek nagy mennyiségű citokint és kemokint, különösen IL-6 , IL-8 és IL-10 szekretálnak . Az intenzív osztályon kórházi kezelést igénylő súlyos formák különösen az IP-10 / CXCL10  (en) , az MCP-1 / CCL2 és a TNFα magasabb koncentrációjával tűnnek ki .

A súlyos Covid-19 citokinszint nem különösebben magas a szeptikus sokkhoz vagy a klasszikus súlyos akut légúti fertőzéshez képest. Azonban, egy citokin vihar nem fordulnak elő Covid-19, amely konkrétan eredményez ellenőrizetlen folyamatában sejthalál által pyroptosis  (a) , az apoptózis és a necroptosis fertőzött szövetek. A sejthalál a laktát-dehidrogenáz (LDH) szérumszintjével mérhető . A Covid miatt elhunyt betegek több mint 95% -ában az LDH-szint meghaladja a 250 U / L-ben meghatározott tolerancia-küszöböt. A sejtpusztulás ezen folyamatát pedig a Covid-19 citokinek koktélja indukálja.

Állatmodellben a citokinek egyetlen kombinációja, amely képes reprodukálni a Covid-19 citokin koktéljának romboló hatását, a TNFα és az IFNγ . A TNFα-t főleg makrofágok termelik. A TNFα túlzottan szekretálódhat a fertőző ágensek hatalmas jelenléte következtében. A Covid-ban a gamma-interferont (IFNy) indokolatlan módon termelik a T-limfociták és kisebb mértékben az NK-limfociták. Egy bizonyos küszöbértéktől kezdve a TNFα és az IFNγ egyidejű termelése aktiválja a JAK / STAT1  (en) / IRF1  (en) / iNOS útvonalat , amely káros nitrogén- termelést eredményez , egy kontrollálhatatlan sejthalál és végső soron a akut légzési distressz szindróma .

Nagy dózisú kortikoszteroidok alkalmazása a súlyos Covid kezelésében gátolja az IFNy-t, és ezért megakadályozza a nitrogén-oxid halálos termelését. A nagy dózisú kortikoszteroidoknak sok mellékhatása van. Alternatív megoldás lehet olyan kezelések alkalmazása, amelyek mind a TNFα-t, mind az IFNγ-t csökkentik .

A Covid-19 betegek immunválasza a víruscsúcs után és a lábadozás során
Tünetmentes és enyhe Covid-19 (n = 6) Mérsékelt Covid-19 (n = 17) Súlyos Covid-19 (n = 8)
Biomedical paraméterek 1 st tünetek, medián
Leukociták / μL (4000–10 000 / µL) 6 390 (4 813–7 960) 4 080 (3 250–5 025) 3800 (2838–4358)
Hemoglobin g / dl (♂ 13–18 g / dl, ♀ 12–16 g / dl) 14,8 (14,0–15,2) 13,7 (12,8–14,9) 13,2 (12,8–14,6)
Vérlemezke 10 3 / ul (150-450 x10 3 / ul) 251,0 (216,5–287,3) 162,0 (150,5–247,5) 151,0 (118,0–201,8)
Karbamid mg / dl (8–23 mg / dl) 12,0 (8,9–16,0) 14,4 (9,7–17,0) 13,5 (12,3–21,3)
Kreatinin mg / dl (0,6–1,2 mg / dl) 0,78 (0,71–0,88) 0,69 (0,56–0,90) 0,79 (0,76–0,88)
Asszpartát-aminotranszferáz NE / L ( 7–40 NE / L) 30,5 (20,0–36,3) 26,0 (22,0–34,0) 38,0 (29,5–77,8)
Alanin-aminotranszferáz NE / L (5-35 NE / L) 19,0 (11,8–30,3) 19,0 (11,0–31,0) 23,5 (17,3–32,3)
CRP mg / dl (<0,5 mg / dl) 0,47 (0,13–1,23) - (0,30–1,15) 3,12 (1,25–6,63)
1. hét: 5-10 nappal a tünetek megjelenése után
Interferon-gamma válasz
IFN-γ pg / ml (2,00-3,00 pg / ml) 4,2 (3,0–5,2) 4,1 (0,7–6,8) 7,2 (6,3–16,1)
IP-10  (in) pg / ml (6,25-300 pg / ml) 349,0 (146,2–482,8) 691,7 (333,7–1162,0) 4089,0 (2 291,0–6 433,0)
MIG  (in) pg / ml (6,25–400 pg / ml) 270,5 (122,7-361,5) 382,2 (282,9–584,1) 1448,0 (663,3–2 172,0)
Chemokine
MCP-1 pg / ml (<200 pg / ml) 39,7 (14,9–237,3) 82,6 (48,6–173,7) 268,5 (100,2–616,7)
Citokinek
IL-6 pg / ml (<7 pg / ml) 5,1 (2,7–10,1) 11,6 (2,6–28,6) 68,3 (39,1–414,7)
IL-8 pg / ml (<14 pg / ml) 14,8 (8,3–20,7) 20,0 (11,9–29,8) 52,7 (32,2–292,3)
IL-10 pg / ml (<10 pg / ml) 3,6 (1,0–5,1) 3,3 (1,0–7,6) 10,0 (5,4-36,1)
Fehérje
VEGF pg / ml (<20 pg / ml) 5,3 (3,1–43,8) 19,0 (7,6–28,0) 46,2 (21,1–81,6)
Ellenanyag
IgG OD450 arány 0,41 (0,24–2,82) 0,42 (0,25–1,70) 0,30 (0,19–0,60)
IgM OD450 arány 0,43 (0,23–0,69) 0,41 (0,18–0,70) 0,14 (0,01–0,21)
2. hét: 11–16 nap
Interferon-gamma válasz
IFN-γ pg / ml (2,00-3,00 pg / ml) - 4,6 (2,2–8,3) 5,9 (3,2–11,7)
IP-10  (in) pg / ml (6,25-300 pg / ml) 223,0 (137,9–836,9) 310,9 (176,2–545,4) 2165,0 (595,9–4011,0)
MIG  (in) pg / ml (6,25–400 pg / ml) 213,7 (177,9-382,8) 382,2 (244,0–616,0) 1270,0 (369,7–3496,0)
Kemokinek
MCP-1 pg / ml (<200 pg / ml) 39,1 (21,9–209,3) 47,9 (31,9–117,8) 61,8 (146,5–433,0)
Citokinek
IL-6 pg / ml (<7 pg / ml) 6,3 (1,1–24,4) 7,5 (2,2–17,8) 94,4 (31,9–565,6)
IL-8 pg / ml (<14 pg / ml) 8,6 (11,6–32,9) 18,8 (11,6–32,9) 83,0 (27,8–135,0)
IL-10 pg / ml (<10 pg / ml) 3,6 (1,0–5,1) 3,3 (1,0–7,6) 10,0 (5,4-36,1)
Fehérje
VEGF pg / ml (<20 pg / ml) 5,3 (3,1–43,8) 19,0 (7,6–28,0) 46,2 (21,1–81,6)
Ellenanyag
IgG OD450 arány 3,12 (0,88–8,12) 5,12 (1,02–9,58) 1,92 (0,41–22,07)
IgM OD450 arány 0,61 (0,53–1,10) 0,84 (0,57–1,44) 1,23 (0,43–2,02)
3. hét: 17–24 nap
Interferon-gamma válasz
IFN-γ pg / ml (2,00-3,00 pg / ml) - (? –3,5) - 4,5 (1,6–9,6)
IP-10  (in) pg / ml (6,25-300 pg / ml) 148,8 (139,0–158,6) 267,0 (164,8–375,5) 1104,0 (335,9–2445,0)
MIG  (in) pg / ml (6,25–400 pg / ml) 217,8 (78,3-357,3) 534,8 (295,7–836,5) 705,6 (380,2–1729,0)
Kemokinek
MCP-1 pg / ml (<200 pg / ml) 195,0 (18,7–371,2) 34,2 (21,1–49,0) 99,3 (41,9–142,4)
Citokinek
IL-6 pg / ml (<7 pg / ml) - - 40,8 (7,5-47,6)
IL-8 pg / ml (<14 pg / ml) 40,9 (11,4–70,4) 18,2 (7,5–57,9) 43,3 (28,7–58,3)
IL-10 pg / ml (<10 pg / ml) - 1,5 (0,1–49,0) 4,1 (1,8–7,4)
Fehérje
VEGF pg / ml (<20 pg / ml) - 19,7 (10,9–42,6) 42,4 (16,9–136,3)
Ellenanyag
IgG OD450 arány 10.02 (1.41–18.62) 15.07 (7.87–63.46) 48,27 (21,76–89,48)
IgM OD450 arány 0,93 (0,54–1,31) 1,40 (1,00–1,80) 1,92 (1,01–2,21)
4. hét: 25 nap után
Interferon-gamma válasz
IFN-γ pg / ml (2,00-3,00 pg / ml) - - -
IP-10  (in) pg / ml (6,25-300 pg / ml) 162,8 (131,1–194,4) 224,3 (208,1–240,5) 364,6 (188,7–718,9)
MIG  (in) pg / ml (6,25–400 pg / ml) 109,6 (69,4–149,9) 229,6 (204,4-394,8) 1211,0 (448,0–3224,0)
Kemokinek
MCP-1 pg / ml (<200 pg / ml) 30,9 (21,8-39,9) 51,4 (48,6–54,1) 39,1 (28,6–108,5)
Citokinek
IL-6 pg / ml (<7 pg / ml) 1,2 (1,0–1,4) 3,4 (0,0–6,7) 10,4 (8,2–71,0)
IL-8 pg / ml (<14 pg / ml) 15,3 (4,9–25,8) 5,9 (4,1–7,7) 44,4 (24,3–90,9)
IL-10 pg / ml (<10 pg / ml) 1,3 (0,8–1,7) - 3,5 (1,2–6,0)
Fehérje
VEGF pg / ml (<20 pg / ml) - - - (34,5–54,4)
Ellenanyag
IgG OD450 arány 7,83 (0,37–15,18) 11,28 (3,86–18,7) 42,77 (32,82–110,80)
IgM OD450 arány 0,32 (0,31–0,32) 0,91 (0,85–0,97) 1,79 (1,10–2,77)

Megjegyzések és hivatkozások

Megjegyzések

Hivatkozások

  1. (in) Daniel P. Oran , "  prevalenciája tünetmentes SARS koronavírus fertőzés-2  " , Annals of Internal Medicine ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 21 - én ).
  2. Ferney, "  A Covid long rejtelmei  " , lacroix.fr ,2021. március 4(elérhető : 2021. március 4. ) .
  3. (a) Aaron J. Wilk , "  egy egysejtű atlasz a perifériás immunválasz súlyos Covid-19  " , Nat Med. ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 21 - én ).
  4. (in) Akiko Iwasaki , "  Veleszületett immunitás az influenza vírusfertőzéssel szemben  " , Nature Reviews Immunology ,2014( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  5. (en) Stefania Varchetta , "  Egyedülálló immunológiai profil COVID-19-ben szenvedő betegeknél  " , Nature - Cellular & Molecular Immunology ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  6. (en) Didier Payen , „  Az immunsejtek longitudinális vizsgálata súlyos COVID-19 betegeknél  ” , Front Immunol. ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  7. (en) Prisca Mutinelli-Szymanski , „A  neutrofil: a limfocita arány a COVID-19 rövid távú kimenetelét jósolja hemodialízisben szenvedő betegeknél  ” , Clinical Kidney Journal ,2021( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  8. (in) Suzanne Brown , „  Egy idő-ját kortizol cutoff csökkentheti áttétel aránya Synacthen teszt stimuláció, miközben diagnosztikai teljesítmény  ” , Endocrinology Wink (Oxf) ,2017( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  9. (in) Tricia Tan , "  entre Association magas szérum összes kortizol-koncentrációja és mortalitása a Covid-19-től  " , Lancet Endocrinol Diabetes. ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  10. (in) NS Panesar : "  Mi okozta a limfopeniát a SARS-ban, és mennyire megbízható a limfokin státus glükokortikoidokkal kezelt betegeknél?  » , Med hipotézisek. ,2008( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  11. (en) Shuke Nie : „  Metabolikus zavarok és gyulladásos diszfunkciók jósolják a koronavírus betegség súlyosságát 2019-ben (COVID-19): retrospektív tanulmány  ” , medRxiv ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  12. Lorena Barrientos , "  A dendritikus sejtek funkcionális modulálása neutrofil extracelluláris csapdákkal  ", Université Paris Sud - Paris XI ,2013( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  13. (a) Aymeric Silvin , "  megemelt és kalprotektin Rendellenes mieloid sejt alcsoportok megkülönböztetést súlyos Enyhe Covid-19  " , Cell. ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  14. (in) Meenakshi Kar , "A  cink-kelát KÜLÖNLEGESEN gátolja a Dengue-vírus replikációjának korai szakaszát az NF-kB aktiválásával és az antivirális válasz kiváltásával az epitheliális sejtekben  " , Front Immunol. ,2019( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  15. (en) Theresa Klemm , "  mechanizmus és a gátlás a papain-szerű proteáz, PLpro, a SARS koronavírus-2  " , EMBO J ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  16. (fr) Annika Rogstam , "  10 súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus-2 nem strukturális fehérjéjének kristályszerkezete  " , Int J Mol Sci ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  17. (en) Urszula Doboszewska , "  Targeting cink-metalloenzimek coronavírus betegség 2019-ben  " , Br J Pharmacol ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  18. (in) Yuanyuan Ma , "  A SARS koronavírus nsp14 nsp10-komplex strukturális alapjai és funkcionális elemzése  " , PNAS ,2015( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  19. (in) Youngchang Kim , "  Tipiracil kötődik uridinprototrófiához webhelyről, és gátolja Nsp15 endoribonukleáz NendoU származó SARS koronavírus-2  " , Nature Communications Biology ,2021( online olvasás , hozzáférés : 2021. június 18. ).
  20. (a) Sheng Lin , "  Crystal structure of SARS koronavírus-2 kötődött nsp10 nsp14-exon domént feltárja évben exoribonuclease mind a szerkezeti és funkcionális integritása  " , Nucleic Acids Research ,2021( online olvasás , hozzáférés : 2021. június 18. ).
  21. (a) Thiruselvam Viswanathan , "  fémion tájolja SARS koronavírus-2 mRNS biztosítja a pontos 2'-O-metilezésével IKT első nukleotid  " , Nature Communications ,2021( online olvasás , hozzáférés : 2021. június 18. ).
  22. Laure Cailloce , "  A Covid-19 súlyos formáinak megelőzéséhez vezető ólom  ", CNRS, le Journal ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  23. (in) Herve Y. Sroussi , "  S100A8 és S100A9 gátolja a neutrofil oxidatív anyagcserét in vitro: Adenozin-metabolitok bevonása  " , Free Radic Res. ,2011( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  24. (in) A. Arcanjo , "  A neutrofil extracelluláris csapdák feltörekvő szerepe a súlyos akut légzési szindróma 2. koronavírusában (Covid-19)  " , Nature - Sci Rep ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  25. (in) Daria Bortolotti , "  SARS-CoV Spike 2 1 fehérje vezérli a természetes gyilkos sejt aktiválást a HLA-E / NKG2A útvonalon keresztül  " , sejtek. ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 22 - én ).
  26. (a) Luca Antonioli , "  NKG2A és Covid-19: egy másik tégla a falban  " , Nature - Cellular & Molecular Immunology ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  27. (en) Ji-Soo Kwon , „  Súlyossági tényezők a COVID-19-ben szenvedő betegeknél: citokin / kemokin koncentráció, vírusterhelés és antitest válaszok  ” , Am J Trop Med Hyg. ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 22 - én ).
  28. "  Limfocita memóriából ... Mit kell immunizálni?"  », INSERM ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 24 - én ).
  29. Charlotte Arce : "  Immunitás: Mi lenne, ha mindez az első influenzával játszódik le?"  », Miért orvosok? ,2021( online olvasás , konzultáció 2021. március 24 - én ).
  30. "  INFOGRÁFIA. Hogyan védi a vakcina a testet  ”, Sciences et Avenir ,2016( online olvasás , konzultáció 2021. március 24 - én ).
  31. (in) Wai Tuck Soh , "  Az N-terminális doménje tüske glikoprotein közvetít SARS koronavírus-2 fertőzés társítanak L-SIGN és DC-SIGN  " , Biorxiv ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 7 - én ).
  32. (in) Y. Chen , "  A súlyos új akut légzőszervi szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) közvetlenül megtizedeli az emberi lépeket és nyirokcsomókat  " , Oxfordi Egyetem - Immunológiai Hálózat ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 16 - án ).
  33. (en) Mariana Borsa , „  A védekezés megtámadása: A SARS-CoV-2 megfertőzheti az immunsejteket  ” , Nature Reviews Immunology ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 14 - én ).
  34. (en) Marjorie C. Pontelli , „  Humán limfomonukleáris sejtek fertőzése SARS-CoV-2-vel  ” , Oxfordi Egyetem - Immunológiai Hálózat ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 14 - én ).
  35. arpita Csakravarti „  neutrofil and Immunity: ez veleszületett vagy szerzett?  », GYÓGYSZER / TUDOMÁNYOK ,2007( online olvasás , konzultáció 2021. március 24 - én ).
  36. A. Vabret , „  Human koronavírusok (HCoV)  ”, Pathol Biol (Paris) ,2009( DOI  10.1016 / j.patbio.2008.02.018 , online olvasás , hozzáférés : 2021. március 8. ).
  37. Jean-Daniel Lelièvre , „  A SARS-CoV-2 fertőzés immunológiai és virológiai vonatkozásai  ”, Haute Autorité de Santé (HAS), a Francia Köztársaság ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 24 - én ).
  38. Pascal Meylan , „  Celluláris immunitás a SARS-CoV-2 ellen: szezonális koronavírusok és SARS-CoV-2 közötti keresztimmunitás szubsztrátja?  », Rev Med Svájc ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 24 - én ).
  39. Diane Cacciarella , "  Covid-19: keresztimmunitás a náthával?  », Miért doktor? ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 24 - én ).
  40. Philippe Gambert , „  Covid-19. A Nantes Biotech vakcinát mer vakcinázni a mutációk ellen  ”, Ouest France ,2021( online olvasás , konzultáció 2021. március 24 - én ).
  41. (in) David S. Stephens , "  Covid-19 és az Út a Immunity  " , JAMA ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 24 - én ).
  42. Marc Gozlan , "  Covid-19 tüdőgyulladás: egy gyulladás, amely körbe fordul  ", Biomedical Realities - Le Monde ,2021( online olvasás ).
  43. (en) Katarina Radulovic , "  CD69 szabályozza I. típusú IFN-indukált tolerogén jeleket a nyálkahártya CD4 T-sejtek csillapító colitogenic a potenciális  " , J. Immunol. ,2012( online olvasás ).
  44. (en) Francesca Coperchini , „  A citokin-vihar a COVID-19-ben: Áttekintés a kemokin / kemokin-receptor rendszer részvételéről  ” , Cytokine Growth Factor Rev. ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  45. (in) Isabelle Sermet-Gaudelus , "  A szezonális koronavírusok általi korábbi fertőzés nem akadályozza meg a SARS-CoV-2 fertőzés és a kapcsolódó multiszisztémás gyulladásos szindróma megelőzését gyermekeknél  " , medRxiv ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 24 - én ).
  46. (en) Luca Piccoli , „  Neutralizáló és immunmodománs helyek feltérképezése a SARS-CoV-2 tüskereceptor-kötő tartományban struktúrával vezérelt nagy felbontású szerológia segítségével  ” , Cell ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 25 - én ).
  47. (in) Asmaa Hashim , "Az  ORF8 és ORF3b antitestek a korai és késői SARS-CoV fertőzés-2 pontos szerológiai markerei  " , Nature Immunology ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 15 - én ).
  48. (en) Matthew McCallum , „Az  N-terminális domén antigén leképezése a SARS-CoV-2 sebezhetőségének helyét tárja fel  ” , Cell ,2021( online olvasás , konzultáció 2021. március 25 - én ).
  49. (a) Willianne Hoepel , "  Nagy titer és alacsony fukozilezést a korai humán anti-SARS koronavírus-2 IgG elősegítik a gyulladást az alveoláris makrofágok  " , Science Transzlációs Medicine ,2021( online olvasás , hozzáférés : 2021. május 17. ).
  50. (a) Dapeng Li , "  A funkciók SARS koronavírus-2 semlegesítő antitestek és fertőzés-fokozó in vitro és egerekben és nem humán főemlősök  " , bioRxiv ,2021( online olvasás , konzultáció 2021. március 25 - én ).
  51. Etienne Decroly , "  A furin hasítási helyének és az ACE2 receptor felismerő domén szerepe a SARS-CoV-2 megjelenésekor  ", IHU Méditerranée-Infection ,2021( online olvasás , konzultáció 2021. március 10 - én ).
  52. (a) Reviany V. Nidom , "  vizsgálata D614G mutáció és az antitest-függő erősítő szekvenciák indonéz SARS koronavírus-2 izolátumok és összehasonlítása a délkelet-ázsiai izolátumok  " , Systematic Reviews in Pharmacy ,2020( online olvasás , hozzáférés : 2021. július 16. ).
  53. Céline Deluzarche, "  Coronavirus : a" citokin-vihar  " hamis nyomvonala , a Futura-sciences.com oldalon (elérhető : 2021. március 23. ) .
  54. (en) Rajendra Karki , „  A TNF-α és IFN-γ kiváltó tényezők szinergizmusa, gyulladásos sejtek halála, szövetkárosodása és mortalitása a SARS-CoV-2 fertőzés és citokin sokk szindrómákban  ” , Cell ,2021( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  55. (a) Brandon Michael Henry , "  laktát-dehidrogenáz szint megjósolni betegség koronavírus 2019 (Covid-19) súlyossága és mortalitás: Egy összevont analízis  " , Am J Emerg Med. ,2020( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).
  56. (en) Xiaoyu Hu , "  IFN-γ gátlása glükokortikoidok szignálozásával  " , J Immunol ,2003( online olvasás , konzultáció 2021. március 23-án ).