A cirkadián óra több komponense hatással van az emberek cukorbetegségének kialakulására, feltételezhetően a hasnyálmirigy ritmikus működése a suprachiasmaticus mag ellenőrzése alatt áll, amelyet a Clock , Period , Bmal termékei modulálnak gének , kriptokróm és Rev-Erb-α .
Az óra és a Bmal a cirkadián óra elemei. Ennek a 2 génnek a fő szerepe a központi oszcillátor szabályozása a hipotalamusz szintjén , valamint a perifériás szövetekben. Ezeknek a szöveteknek az órái szabályozzák a glikolízist és a zsírsavak oxidációját szabályozó mechanizmusok 24 órás gyakoriságát . A környezeti változások, mint például a rendszertelen táplálékfelvételt minták, elismerten huszonnégy órás ritmus változtatásával, és ezek tartós változások elősegítik az anyagcsere betegségek , mint például az elhízás és a 2. típusú cukorbetegség. A tanulmány egereken 2005 valóban kimutatta a Clock mutánsok válik elhízott és hyperglycaemiás gyorsabban on HFD-diéta, miközben egereknél hiányzik a Bmal1 ( bmal1 - / -); nem inzulinrezisztensek, hanem érzékenyek. Az eredmény a glükózszintézis csökkenését jelzi.
Ugyanannak az órafehérjének a funkciója a szervektől függően eltérő lehet: ha a bmal1 deléciója történik a zsírszövetben, akkor a pihenőidő alatt növekszik az étkezés, ez elhízáshoz és hiperglikémiához vezet . A hasnyálmirigy deléciója hipoinsulinémiát okoz. Ugyanakkor a Bmal1 deléciója a májban pihentető hipoglikémiát okoz, megváltoztatja a máj glükóz metabolizmusának génjeinek cirkadián ritmusát. Másrészt a Cry hiánya hiperglikémiát okoz. Ezek a vizsgálatok azt jósolják, hogy van egy sajátos szerepe az alkatrészek az óra: Óra és Bmal , ami függ az orgona és a fázis a ciklus. Tehát a Bmal1 és az Óra , a molekuláris óra alapkomponensei, jelentősen hozzájárulnak az inzulinra adott hipoglikémiás válasz helyreállításának szabályozásához. Az Óra gén diszfunkciója hiperglikémiássá teszi az embert, és gyorsabban ellenállóvá válik az inzulinnal szemben. Éppen ellenkezőleg, a Bmal1 diszfunkciója érzékenyebbé teszi az embert az inzulinra, és csökkenti a de novo glükózszintézist.
Cukorbetegség esetén gyulladásos reakciók mennek végbe a hasnyálmirigyben, ezáltal megmutatja az immunrendszernek az őket kiváltó hatását. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a suprachiasmaticus mag (SCN), amely koordinálja a test ritmusát, felelős a hasnyálmirigy gyulladásos reakciójának modulálásáért a betegeknél. Az azt moduláló tényezők közül úgy gondolják , hogy a 2 típusú gén, a Cry 1 és a Cry 2 gént tartalmazó Clock és Bmal gének termékei által előidézett Cryptochrome ( Cry ) gén expressziója feltételezhető , hogy a fehérjeszintézis: gyulladás, például NF-KB, aktiváló fagocita sejtek, valamint gyulladásgátló citokinek. A Cry valóban gátolja a gyulladásgátló citokinek és az NF-κB szintézisét: kettős mutáns Cry egerekben ( Cry1 - / -; Cry2 - / - ), amelyeknek a gén két összetevője diszfunkcionális, még egy magas expressziójú IL-6, TNF-α és iNO, azaz gyulladásgátló citokinek játszódnak le, amelyek expresszióját általában a Bmal-1 és Clock gének szabályozzák . Az NF-κB jelátviteli út ezután folyamatosan aktiválódik a mutánsokban, fokozva a fagocita sejtek aktivációját, növelve a gyulladásos reakciót.
A Cry ekkor az Óra ( Clk ) és a Bmal gének effektor génjeinek transzkripcióját gátolja , mert miután deaktiválták, a Clk és Bmal gének már nem gátolják a transzkripciót , termékeik, citokinek és NF-κB szintetizálódik folyamatosan növekvő gyulladás a hasnyálmirigyben. Ez azt jelenti, hogy Cry negatív visszacsatolást vezet Clk és Bmal felé . A Cry változása tehát a cukorbetegség súlyosbodásának tényezője lesz.
A periódus ( Per ) egy ritmikusan expresszálódó gén az SCN-ben. SCN-ben való expresszióját a szervezet fénynek való kitettsége indukálja. A Clock és a Bmal gének , a CLOCK és a BMAL termékeinek jelenléte elengedhetetlen: a két termék heterodimert alkot, és a Per gén transzkripciós faktoraként működik . A fehérje fordítás Per , PER, majd vándorol a sejtmagba, és hat inhibitorként a transzkripció a Óra és Bmal gének . Ily módon Per negatívan szabályozza az Óra és a Bmal expresszióját , hogy negatív visszacsatolási ciklust hozzon létre. Hozzá kell tenni, hogy a PER kölcsönhatásba lép a CRY-vel, hogy létrejöjjön ez a visszacsatolási ciklus.
Az 1-es típusú cukorbetegségben a hasnyálmirigy-sejtek elpusztulnak és az inzulin már nem termelődik, a Per- expresszió csökkenése az inzulinhiány szabályozásának és kompenzálásának módja lenne, növelve a Bmal- expressziót, amely felerősíti ennek a hormonnak a termelését. Valóban, a cukorbeteg egerek májában a Per expressziója csökken, ha a plazma glükózszintje túl magas. Ezenkívül Per gátolja a Bmal gén expresszióját , amelynek hatása csökkenti az inzulin szekrécióját a vérben. A Per- deléciók fázis-előrehaladást okoznak a betegeknél, lerövidítik a cirkadián órás periódusukat és rontják a glikémiás szabályozást. Egyes tanulmányok folyamatban vannak annak kimutatására, hogy a diszfunkcionális vagy megváltozott Per- gén a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának hátterében állhat, mivel a Per változása esetén sokkot okozhat a túl nagy mennyiségben termelődő inzulinnak, és a testsejtek inzulin iránti érzékenységének csökkenése.
A Rev-Erb α szerepe a cirkadián órában
A Rev-Erbα a cirkadián óra egyik alkotóeleme. Ez egy nukleáris receptor, amely a Bmal1 gén ciklikus expressziójának fő negatív szabályozójaként működik . RT-PCR-rel kimutatták, hogy a Rev-Erbα expressziója cirkadián oszcillációt mutat, amelyet ráadásul az óra komponensei vezérelnek. Az Clock és a Bmal1 elősegíti a Rev-Erbα expresszióját, míg a Cry és Per gátolja annak expresszióját. A REV-ERBα összekapcsolást jelent, amelyen keresztül a negatív hurok komponensei előidézik a pozitív hurok komponenseinek antifázisos expresszióját. A REV-ERBα befolyásolja a periódus hosszát és befolyásolja az óra fáziseltolódási tulajdonságait.
A Rev-Erb α szerepe a hasnyálmirigyben: α és β szigetek
A Rev-Erbα- t a hasnyálmirigy belső cirkadián rezgéseként fejezik ki a Langerhans-szigetek α- és β-sejtjei. Számos szerepet játszik: a Rev-Erb α intracelluláris szabályozó szerepet játszik a glükóz homeosztatikus szabályozásában, amelynek hatása a glükóz extracelluláris szintjétől függ. In vitro, mint in vivo, a Langerhans-szigetek α-sejtjei képesek a glükózszinttől függően indukálni vagy visszaszorítani a Rev-Erb a expresszióját . Alacsony vércukorszint esetén a Rev-Erb α expressziója előnyös. Ez a glükagon exocitózisához vezet a Langerhans-szigetek α-sejtjei által. Magas vércukorszint esetén a glükóz gátolja az AMPK / Nampt / Sirt1 útvonalat, ezáltal gátolja a Rev-Erb α expresszióját és ezáltal a glükagon felszabadulását. Azokban az α-sejtekben, ahol a Rev-Erb α gén inaktiválódik (elnémítás), a glükagon szekréciója a glükózra reagálva károsodik. Az AMPK / Nampt / Sirt1 útvonal célzása az α sejtekben, különösen metforminnal, kezelést jelenthet a cukorbetegségben fellépő hiperglikémia, valamint az elhízás ellen. Ezenkívül az siRNS -eknek köszönhetően a Rev-Erb α in vitro szerepet játszik az exocitózis folyamatában, például az exocitikus gének, például a Syntaxin1a , a Munc18 expressziójában. A Rev-Erb α az exocitózis folyamatához való kötődés révén hat az inzulinra szekréció az exocitikus gének expressziójának csökkentésével a Langerhans-szigetek β-sejtjeiben. Radioimmun vizsgálattal az inzulin szekréciója glükóz hatására a β-sejtek csökkenését mutatja, ahol a Rev-Erb α gén inaktiválódik (elnémítás), hasonlóan a β-sejtek szaporodásához.