A kórokozó olyan szervezet, amely képes megfertőzni egy másik gazdaszervezetet. A kórokozó virulenciáját a testen belüli szaporodásra és a betegség állapotának okozására való képességének nevezik . Az oltás a kórokozók elleni védekezésre utal, amely lehetővé teszi az egyén immunrendszerének stimulálását. Hosszú távon a vakcina hatékonynak tűnik a populációban, azonban hatással lehet a kórokozó virulenciájának lefolyására.
A vakcina injekciója úgynevezett "elsődleges" immunválaszt vált ki, mivel a patogén sejt felszínén található antigént az immunrendszer sejtjeinek receptorai: a limfociták ismerik fel . Ennek a felismerésnek köszönhetően a memória limfocitákat a szervezet termeli, ami egy valódi fertőzés esetén sokkal gyorsabb, nagyobb amplitúdójú másodlagos immunreakciót tesz lehetővé.
A vakcina lehet megelőző, vagyis az egyént fertőzött vagy terápiás nélkül oltják be, amikor az egyén már fertőzött.
Történelmi szempontból ez a V -én század ie. J. - C. melyik az immunitás jelenségét írja le először Athénban a pestis járványában. Akik elmenekülnek, immunitást szereznek, amely megvédi őket a további járványoktól. A Kr. U. XV . Században Kr . E. A himlő technikáját Kínában használják a himlő elleni védelemre. Ez abból állt, hogy egy tollat megfertőztek egy fertőzött ember pustulájának gennyébe, és behelyezték egy egészséges ember skarifikációjába, hogy immunizálják. A XIX . Században Louis Pasteur terápiás vakcinát hozott létre a veszettség ellen .
A koevolúció két faj közötti kölcsönös evolúció (1. ábra). A gazda és a kórokozó között azt mondják, hogy a koevolúció antagonista. A két főszereplő alkalmazkodik ahhoz, hogy túlélje a másik által támasztott kényszereket (szelekciós nyomás), ez a vörös királynő (vagy fegyverkezési verseny ) elmélete .
A túlélés érdekében a kórokozó az élettörténeti tulajdonságok módosulásával fejlődik ki, olyan karakterek, amelyek hatással vannak akár a túlélésére, akár a szaporodására, vagyis alkalmasságára . Egy tulajdonság előnyös lehet egy szervezet számára, ha növeli alkalmasságát, vagy fordítva, költséges lehet, ha csökkenti azt. Ezért van egy evolúciós kompromisszum, amelyet kompromisszumnak nevezünk, két olyan jellemző között, amelyek a költség / haszon aránytól függenek.
A gazda immunrendszere szelekciós nyomást generál a kórokozó bizonyos élettörténeti jellemzőire, beleértve a virulenciát és a növekedést. A kórokozó növekedése megfelel szaporodásának, tehát az általa termelt utódok számának.
A patogén törzsek többféle transzmissziót produkálnak, és annál inkább ellenállnak a gazda immunitásának, minél virulensebbek. Más szavakkal: minél virulensebb a kórokozó, annál nehezebb az immunrendszernek megszüntetni, és annál inkább továbbterjed a populációban. A túl sok virulencia azonban a befogadó halálát és az átvitel teljes leállítását indukálhatja. Ezért van egy kompromisszum a virulencia és a kórokozó terjedése között. A természetes szelekció a legjobb evolúciós kompromisszumokkal rendelkező törzseket részesíti előnyben, vagyis azokat, amelyek maximalizálják az előnyöket és minimalizálják a költségeket. A kórokozó elegendő sűrűségre tesz szert, hogy minél több egyedet megfertőzhessen. Van azonban egy sűrűségi küszöb, az úgynevezett "halálos sűrűség", amely megfelel a kórokozókban túl magas sűrűségnek ahhoz, hogy a gazdaszervezet túlélhesse.
A kórokozó növekedési sebessége alacsony lehet, és a gazda immunrendszere gyorsan megszünteti. Az úgynevezett "köztes" növekedésű kórokozónak elég gyors növekedése lesz ahhoz, hogy elérje a populáció sűrűségét, amely elegendő az optimális módon történő továbbításhoz, anélkül, hogy elérné a gazda halálos sűrűségének küszöbét. Ez a stratégia evolúciósan stabil. A magas növekedési rátájú kórokozó azonban nagyon gyorsan elérheti a gazda halálos sűrűségét, ezért a gazdaszervezet gyorsan meghal, jelentősen csökkentve a kórokozó terjedését.
Példa a Myxomatosis vírusra
A Myxomatosis vírus 1950-ben terjedt el Ausztráliában és Nagy-Britanniában a nyulak populációjában . A következő évtizedben a virulencia szintje középszintre fejlődött. A kutatók megállapították, hogy a legjobb alkalmasságú vírus a közepes virulenciájú.
Az optimális virulencia számos tényezőtől függ, például a kórokozó és gazdája közötti kölcsönhatástól, a gazda élettartamától vagy az immunrendszer hatékonyságától. Többszörös fertőzés esetén a kórokozók interspecifikusan versenyeznek az erőforrásokért, amelyeket a gazdaszervezetből lehívhatnak. Ebben az esetben a virulencia növekszik, és kiválasztják a leg virulensebbet.
Evolúciós skála
A kórokozó evolúciós változásai legalább két skálán mennek végbe: a gazda és a populáció skálán. Például a HIV esetében az evolúció a gazda szintjén megy végbe. A kórokozó gyorsan kikerül az immunrendszerből rezisztencia-mechanizmusok kifejlesztésével, például ezen antigének némelyikének módosításával, hogy a limfociták ne ismerjék fel őket. Népességi szinten az influenzajárványok példáját idézhetjük.
A belső virulencia az a virulencia, amely akkor figyelhető meg, ha a kórokozó naiv gazdát fertőzött meg, bizonyos értelemben ez egy adott kórokozó alapvető virulenciája. Az elért virulencia az az immunitás, amelynek adott immunitási szintje van.
Az immungazdák jobban megvédhetik magukat valamilyen belső "α" virulenciával rendelkező kórokozókkal szemben, ezért tovább marad életben. A kórokozó ekkor még virulensebbé válhat, miközben minimalizálja költségeit. A kórokozó belső virulenciája tehát megnő.
Például bármely rezidens kórokozó, amelynek belső „α” virulenciája optimális „W” fitnesznek felel meg. Ha egy oltott gazda megfertőződik, ellenállóbb lesz a kórokozó virulenciájával szemben. Ezért a kórokozó növeli virulenciáját egy "∆" szinttel anélkül, hogy alkalmassága befolyásolná a gazda immunreakciójának megkerülését. Így új belső virulenciája "α + Δ" lesz ugyanazon optimális alkalmasság mellett (2. ábra)
Ennek ismeretében a részlegesen beoltott populációkban a be nem oltott személyek tehát sokkal virulensebb kórokozóval szembesülnek, mint az eredetileg volt.
A csirkéket érintő Marek-betegség esetében a vírus 1950-ig nem volt túl virulens és ritkán végzetes. 1950-től új, egyre virulensebb patogén törzsek jelentek meg az új vakcinák alkalmazását követően. Manapság a kórokozó a be nem oltott madarak 100% -át elpusztítja, és sokkal virulensebb, és több kárt okoz az oltott madarakban. Ebben a példában a szakemberek ragaszkodnak ahhoz a tényhez, hogy az oltás lehet a kórokozó virulenciájának kialakulásának oka. Normális esetben az oltás célja a virulens ágens terjedésének megakadályozása, de e betegség összefüggésében az oltóanyag, amely általában a kórokozó életképességének csökkentésére törekszik, mégis virulenssé teszi, hogy képes legyen ellenállni és ellenállni. a gazdán belül maradnak.
A tökéletlen oltások fogalma
Az oltások soha nem tökéletesek. Valójában az optimális védelmet nagy populáció számára szinte soha nem érik el a vakcinák hatékonyságát befolyásoló számos tényező, például a rossz beadás, a gazdaszervezet immunhiánya vagy a vakcinákkal szembeni rezisztencia kialakulása miatt. Azokat az oltásokat, amelyek egy betegség klinikai megnyilvánulásait szabályozzák anélkül, hogy teljesen megakadályoznák a fertőzést, a kórokozó replikációját és továbbadását, tökéletlen vakcinának nevezzük, és így lehetővé tehetik a virulensebb törzsek keringését.
A tökéletlen vakcinák magasabb belső virulencia arányhoz vezetnek, és nagyobb károkat okoznak a be nem oltott gazdákban. Az evolúció során ezek az oltások negatív hatással voltak a nagy populációra azáltal, hogy megváltoztatták a teljes halálozási arányt.
Az ellenállás fogalma
Az ellenállási mechanizmusok megválaszthatók az oltást követően, például olyan anyagok előállítása után, amelyek növelik a gazdaszervezet immunhiányát, vagy az antigének módosításával a kórokozó felszínén.
A rezisztencia fogalma, különösen a vírusok esetében, szintén nagyon fontos. Valójában a vírusok replikációs hibái magasak. Ezért nagy a mutációs potenciáljuk, amelyek gyakran megkerülhetik az immunrendszer által felállított akadályokat. Ez az epitóp szintjén módosított „menekülési mutánsok” megjelenéséhez vezet , amelyek olyan oltásokra alkalmas mutánsok, amelyek behatolhatnak a gazdaszervezetbe és ellensúlyozhatják annak védelmét. A kórokozó epitópjait kódoló gének megváltoznak, ezért a fehérje szerkezete eltér a kezdeti változattól, ily módon a mutánsokat a gazdaszervezet immunrendszere már nem ismeri fel.
Az állatokat megfertőző kórokozó által okozott ragadós száj- és körömfájás példájában a kapszid fehérjében található erősen konzervált "RGD" aminosav motívum lehetővé teszi, hogy a kórokozó lehorgonyozzon a gazda sejtjeihez és megfertőzze őket. Az anti-RGD vakcinák azonban ennek a motívumnak számos mutációját tárták fel, ezáltal lehetővé téve a kórokozó számára, hogy elkerülje az immunrendszer felismerését.
A kórokozó-ciklus három fő szakaszra bontható: a gazdaszervezet fertőzése, az utóbbin belüli növekedés, majd továbbadása egy másik egyednek, aki az új gazdaszervezet lesz. A kórokozó iránti érdeklődés nem az, hogy megölje a gazdáját, mert halálát követően a kórokozó már nem terjedhet tovább. A kórokozó tehát egy köztes virulenciára tesz szert, amely lehetővé teszi számára a maximális átviteli sebesség elérését anélkül, hogy megölné gazdáját.
Az oltások a kórokozó életciklusának különböző szakaszaiban működhetnek (3. ábra). Ha azonban az oltás a ciklus egyik szakaszára összpontosul, a kórokozó megpróbálja megkerülni ezt az akadályt a ciklus egy másik szakaszának optimalizálásával.
Az ilyen típusú vakcinák célja az immunrendszernek köszönhetően blokkolni a kórokozó növekedését, megakadályozni, hogy a beoltott gazdán belül túl nagy sűrűségű legyen. Így elméletileg nem tudja elérni a halálos sűrűségi küszöböt.
Ennek eredményeként megfigyelhetjük a virulencia csökkenését, amikor az oltás nagyon hatékony, valamint alacsonyabb az átvitel, mivel a fertőzés időtartama rövidebb lenne a beoltott gazdákban, így a kórokozónak kevesebb ideje lenne továbbvinni.
Azonban a kórokozó hajlamos lesz gyorsabban fejlődni az oltott gazdákban, hogy ellensúlyozza az immunreakciót. Röviden, minél nagyobb az oltottak száma a populációban, annál több evolúció választja ki azokat a kórokozókat, amelyek gyorsabban növekednek, és ezért elkerülik az immunrendszert.
A beoltottak aránya és a vakcina hatékonysága befolyásolná a virulencia alakulását, az átvitel sebességét és a növekedést. Meg kell jegyeznünk, hogy a kórokozó a túlélés érdekében mindig megpróbál alkalmazkodni a populáció legelterjedtebb gazdaszervezetéhez (ha alkalmazkodik egy olyan állomáshoz, amely nem túl reprezentatív a populáció számára, akkor kevésbé terjed, és szemben lesz a kiválasztottal) . Ami a növekedésgátló vakcinákat illeti, amikor a beoltott emberek aránya a populációban alacsony, a kórokozó növekedési üteme nem lesz túl magas ahhoz, hogy ne okozza a gazda halálát (legalábbis túl gyorsan), és ne legyen túl alacsony ahhoz, hogy a az immunrendszer továbbadása előtt. Ha alkalmazkodik az oltott gazdákhoz, akkor a fent említett okokból megpróbálja növelni növekedési ütemét. Ez azonban virulensebb lesz a be nem oltott emberek számára. Végül a beoltott gazdák nagy részénél a virulencia alacsonyabb lesz.
Az ilyen típusú vakcinák célja a kórokozó terjedésének csökkentése a populációban; Ez a vakcina nem akadályozza meg a beoltott egyén megfertőződését, de csökkenti a másokra való átvitel kockázatát. Ily módon az anti-transzmissziós vakcinák csökkentik a kórokozó alkalmasságát, amikor megfertőzi a beoltott gazdaszervezeteket: kevesebb kórokozó terjed át más organizmusokba, és ha az anti-transzmissziós vakcina nagyon hatékony, ez a vírus eltűnéséhez vezethet. kórokozó a populációban, ha az már nem képes megfertőzni a gazdaszervezetet. Ugyanakkor a kórokozó ciklusának egyik szakaszában való fellépés visszahat a többi szakaszra. Ebben az esetben az átviteli sebesség csökkenésének ellensúlyozására a kórokozó gyorsabb növekedési sebesség felé fejlődik. A kórokozó szempontjából az átviteli hiba oka lehet, hogy a kórokozót túlságosan korán eliminálja az immunrendszer, ami befolyásolja annak továbbterjedését. Ezért minden érdeke a gyorsabb növekedés, hogy nagyobb mennyiségben továbbítsák, mielőtt megszüntetnék. Ezért minél jobban blokkolja a vakcina a kórokozó továbbadását, annál inkább fejlődik a kórokozó a gyors növekedés irányába. Ezenkívül az ilyen típusú vakcinák a virulencia növekedéséhez vezetnek a be nem oltott gazdákhoz képest is. Sőt, mi látta korábban, hogy az anti-átviteli vakcinák nem nyújtanak védelmet a fertőzés is. Miután az oltott gazdaszervezet megfertőződött, a kórokozó fejlődhet a szervezetben, növelve növekedési sebességét a fentiek szerint. Ezek a változások a kórokozó gazdaszervezetére gyakorolt hatásainak növekedéséhez vezethetnek, ezért fokozhatják virulenciáját.
A jelenlegi populációban vannak beoltott és be nem oltott személyek. Ha a kórokozó egy oltott egyénben fejlődik ki, virulensebbé válhat. Mivel a vakcina nem blokkolja 100% -ban az átvitelt, a kórokozó képes lehet megfertőzni egy be nem oltott gazdát. Ezért a kórokozó hatása erősebb lehet ebben az oltatlan gazdaszervezetben, és magasabb a halálozás kockázata. Ha azonban a gazda meghal, akkor a kórokozó tovább nem továbbítható. Összefoglalva: minél nagyobb az oltások száma a populációban, annál alacsonyabb az átvitel sebessége, de a kórokozó növeli annak növekedési sebességét és virulenciáját.
Vannak anti-toxin vakcinák is. Ez a típusú oltás csökkenti a toxikus hatást azáltal, hogy csökkenti a toxinok termelését, amikor a kórokozó megfertőzte az egyént. Ez segít csökkenteni a betegség tüneteit. Megfigyelték, hogy az ilyen típusú vakcinák esetében csökken a belső virulencia. Ezenkívül kifejlesztettek fertőzésellenes vakcinákat. Az ilyen típusú oltások célja a beoltás utáni fertőzés valószínűségének csökkentése. [3] Mivel védenek a fertőzések ellen, ezért hajlamosak csökkenteni a kórokozó virulenciáját, mivel kevésbé lesz jelen a populációban.
Aktuális kérdés egy maláriaellenes vakcina kifejlesztése, mivel a malária jelenleg a világon a legtöbb halálesetet okozó betegség. Ezt a modellt jelenleg tanulmányozzák, mivel korábbi kísérletek kimutatták, hogy az oltóanyag-tervezet fokozott virulenciához vezet. A malária esetén a virulencia lefolyása meglehetősen hasonlít a Marek-kórhoz, mivel még a virulensebb kórokozóknak kedveznek, és így nagymértékben alkalmazkodnak a gazdához. Ennek az evolúciónak a következménye megfigyelhető a parazita nagyobb mértékű átterjedése szempontjából a beoltott vagy be nem oltott gazdán belül, ami még több fertőzött egyedhez vezet, vagy akár csökkent mértékű gyógyulást eredményez.
A malária elleni vakcina kifejlesztése a kórokozó életének három szakaszára összpontosít: a sporozoit stádiumokra, amelyek belépnek a májsejtekbe, a merozoin stádiumokra, amelyek megfertőzik a vörösvérsejteket, és a gametocita stádiumokra, az ivarsejtekre és az oocisztákra. A fertőzésgátló és transzmisszió elleni oltások alkalmazása csökkenti a malária virulenciáját és következésképpen elterjedtségét , vagyis a beteg emberek számát a populációban. Ezzel szemben a növekedésgátló és a toxinellenes vakcinák gyakorlatilag nincsenek hatással a prevalenciára, és megakadályozzák a magas virulencia kialakulását. Ami a kombinált vakcinát (fertőzésellenes és transzmisszió elleni vakcina) illeti, továbbra is a leghatékonyabb. A betegségért felelős kórokozó azonban nagyon polimorf, ami bonyolulttá teszi a hosszú távú hatékony vakcina létrehozását.
A kórokozó virulenciájának alakulását továbbra is nehéz megjósolni. A tudósok a kórokozó alkalmasságának fejlődésén alapulnak, amely összefügg a gazdaszervezetével és a környezetével. A különféle vizsgálatok szerint a kórokozó virulenciája, átvitele és perzisztenciája a gazdaszervezeten belül kölcsönösen függ. A megoldás, különösképpen bizonyos betegségek, például a malária tanulmányozására, többféle oltóanyag kombinálása lenne a hatékonyságuk javítása és a kórokozó virulenciájának csökkentése, ugyanakkor annak kialakulásának megakadályozása érdekében. A megelőzés és a higiénia továbbra is a legjobb módszer a kórokozók terjedésének elleni küzdelemre, különös tekintettel az oltóanyagok használatának elkerülésére, amelyek hangsúlyozzák a leg virulensebb törzsek iránti szelekciós nyomást. A malária példájában a szúnyoghálók vagy a megelőző gyógyszerek használata csökkentheti a terjedés és a fertőzés kockázatát. Az oltóanyag előállításához meg kell vizsgálni annak hatását a kórokozó különféle élettörténeti jellemzőinek alakulására, mielőtt jóváhagyják. Az állategészségügy területén, különösen az állattenyésztésben, az oltások lehetővé teszik a tünetek csökkentését, de csak nagyon ritkán védenek a fertőzések ellen, beleértve a kórokozó fenntartását a fertőzött állatpopulációkban. Ennek veszélyes hatása lehet az emberi populációkra, mivel a tudósok kimutatták, hogy számos járvány olyan kórokozókból ered, amelyek kezdetben fertőzik az állatokat, és különösen az emlősöket, amelyek később zoonotikus kórokozókká válnak .
Jövőbeli oltások
A modern vakcinák inaktivált mikroorganizmusokból állnak, steril injekcióval beadva. A mai vakcinák kis mennyiségű antigént tartalmaznak, amely specifikus antitestek termelését okozza az antigén ellen. A közeljövőben a kutatók egy új típusú „DNS” oltást fontolgatnak . A kórokozóból származó antigént kódoló géneket az immunsejtekbe injektálják, amelyek így előállítják az antigént, és az MHC-n (Major Histocompatibility Complex) keresztül a felszínen mutatják be . Ezen új módszerek egyike a genetikai vakcinázás, amely plazmid DNS-t és attenuált transzgén vektorokat használ .