A Janus Kinase (vagy csak egy másik kináz ) ( JAK ) az intracelluláris, nem receptor tirozin kinázok családja, amelyek a citokin által a JAK-STAT- on keresztül továbbított jeleket transzdukálják . Eredetileg " csak egy újabb kináz " 1 és 2 nevet kaptak (mivel két nagyobb felfedezés volt a polimeráz láncreakcióban ), de végül "Janus kináz" néven publikálták.
A JAK család négy tagja:
A JAK1-t nem expresszáló transzgénikus egerek hibásan reagálnak bizonyos citokinekre, például az gamma-interferonra. A JAK1 és a JAK2 részt vesz a II-es típusú interferon (gamma-interferon-gamma) jelzésben, míg a JAK1 és a TYK2 az I-es típusú interferon-jelátvitelben. A TYK2-t nem expresszáló egereknél a gyilkos sejtfunkció természetes hibás.
A JAK-ok 120-140 kDa méretűek, és hét meghatározott homológiájú régiójuk van, amelyeket Janus 1-7 homológiának nevezünk (JH1-7). A JH1 a JAK enzimatikus aktivitása szempontjából fontos kinázdomén, amely egy tirozin-kinázra jellemző tulajdonságokat tartalmaz, például a JAK aktiválásához szükséges konzervált tirozinokat (pl. JAK1-ben Y1038 / Y1039, JAK2-ben Y1007 / Y1008, JAK3-ban Y980 / Y981 és Y1054 / Y1055 Tyk2-ben). Ezen kettős tirozinok foszforilezése konformációs változásokhoz vezet a JAK fehérjében a szubsztrátkötés megkönnyítése érdekében. A JH2 egy "pszeudokináz-domén", a tirozin-kinázhoz szerkezetileg hasonló domén és a normális kináz-aktivitáshoz nélkülözhetetlen, de enzimatikus aktivitás nélkül. Ez a tartomány részt vehet a JH1 aktivitás szabályozásában, és valószínűleg a JH1 domén duplikációja volt, amely a duplikáció után mutált. A JAK-ok JH3-JH4 doménjei megosztják a homológiát az Src -2 (SH2) homológiai doménekkel. Jaks aminosavát (NH2) (JH4-JH7) FERM doménnek nevezzük (4.1 ezrin, radixin és moesin sávrövidítés); ez a domén a fokális adhéziós kinázok (FAK) családjában is megtalálható, és részt vesz a JAK-ok citokinreceptorokkal és / vagy más kinázokkal való társításában. .
Mivel az I és II típusú citokinreceptor-család tagjainak hiányzik a katalitikus kináz aktivitása, a JAK tirozin-kináz-családra támaszkodva foszforilálják és aktiválják a transzdukciós útjukban részt vevő downstream fehérjéket. A receptorok párosított polipeptidként léteznek, így az intracelluláris szignál transzdukciójának két doménjét mutatják be.
A JAK-ok asszociálódnak egy prolinban gazdag régióval minden egyes sejten belüli doménben, amely szomszédos a sejtmembránnal és box1 / box2 régiónak hívják. Miután a receptor társult a megfelelő citokinnal / ligandummal, konformációs változáson megy keresztül, és a két JAK-ot eléggé összehozza a foszforilezéshez. A JAK autofoszforiláció önmagában konformációs változást indukál, lehetővé téve az intracelluláris szignál transzdukcióját a STAT (transzdukció és transzkripció, vagy szignál transzdukció és transzkripció) nevű transzkripciós faktorok foszforilezésével és további aktiválásával . Az aktivált STAT-ok disszociálnak a receptortól és dimereket képeznek, mielőtt a sejtmagba költöznének, ahol szabályozzák a kiválasztott gének transzkripcióját.
Néhány példa olyan tényezőkre vagy hormonokra, amelyek a JAK / STAT jelátviteli utat használják: kolóniastimuláló faktor, prolaktin , növekedési hormon és sok citokin .
Számos molekulát tanulmányoznak és fejlesztenek különböző betegségek kezelésére, például: tofacitinib , baricitinib , upadacitinib és filgotinib