Tofacitinib

Tofacitinib
Azonosítás
IUPAC név 3 - [( 3R , 4R ) -4-metil-3- [metil ( 7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] piperidin-1-il] -3-oxopropanenitril
Szinonimák

CP-690550

N o CAS 477600-75-2
N o ECHA 100,215,928
ATC kód L04AA29
DrugBank DB08895
PubChem 9926791
ChEBI 71200
Mosolyok C [C @@ H] 1CCN (C [C @@ H] 1 N (C) C2 = NC = NC3 = C2C = CN3) C (= O) CC # N
PubChem , 3D nézet
InChI Std. InChI: 3D nézet
InChI = 1S / C16H20N6O / c1-11-5-8-22 (14 (23) 3-6-17) 9-13 (11) 21 (2) 16-12-4-7-18- 15 (12) 19-10-20-16 / h4,7,10-11,13H, 3,5,8-9H2,1-2H3, (H, 18,19,20) / t11-, 13 + / m1 / s1
Std. InChIKey:
UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N
Megjelenés sárga moha
Kémiai tulajdonságok
Brute formula C 16 H 20 N 6 O
Moláris tömeg 312,3696 ± 0,0157  g / mol
C 61,52%, H 6,45%, N 26,9%, O 5,12%,
pKa pKa1 = 8,46 (ciano); pKa2 = 13,56 (szekunder amin)
Optikai tulajdonságok
Forgóerő +10,4 deg (cc = 0,64 metanolban)
Óvintézkedések
SGH
SGH06: MérgezőSGH07: Mérgező, irritáló, szenzibilizáló, narkotikusSGH08: Szenzibilizáló, mutagén, rákkeltő, reprotoxikus H301, H302, H311, H315, H319, H331, H335, H360, P201, P202, P261, P264, P270, P271, P280, P281, P311, P312 , P321, P322, P330, P301 + P310, P301 + P302 + P352, P304 + P340, P305 + P351 + P338, P308 + P313, H301  : Lenyelve mérgező
H302  : Lenyelve
H311  : Mérgező bőrrel érintkezve
H315  : Izgatja a bőrt
H319  : Súlyos szemirritációt okoz
H331  : Belélegezve mérgező
H335  : irritálhatja a légzőszerveket
H360  : károsíthatja a termékenységet vagy a születendő gyermeket (állami a hatás, ha ismert) (adja meg az expozíciós utat, ha meggyőzően bebizonyosodik, hogy más expozíciós út nem okozza ugyanazt a veszélyt)
P201  : Használat előtt szerezze be az utasításokat.
P202  : Csak akkor kezelje, ha elolvasta és megértette az összes biztonsági óvintézkedést.
P261  : Kerülje a por / füst / gáz / köd / gőzök / permet belélegzését.
P264  : Kezelés után alaposan mossa le.
P270  : A termék használata közben tilos enni, inni és dohányozni.
P271  : Csak szabadban vagy jól szellőző helyen használja.
P280  : Viseljen védőkesztyűt / védőruházatot / szemvédőt / arcvédőt.
P281  : Használja a szükséges egyéni védőfelszerelést.
P311  : Hívjon TOXIKOLÓGIAI KÖZPONTOT vagy orvost.
P312  : Rosszullét esetén hívjon TOXIKOLÓGIAI KÖZPONTOT vagy orvost.
P321  : Specifikus kezelés (lásd ... ezen a címkén) .
P322  : Különleges intézkedések (lásd ... ezen a címkén) .
P330  : Öblítse ki a szájat.
P301 + P310  : Lenyelés esetén: azonnal hívjon TOXIKOLÓGIAI KÖZPONTOT vagy orvost.
P301 + P312  : Lenyelés esetén : Rosszullét esetén hívjon TOXIKOLÓGIAI KÖZPONTHOZ vagy orvoshoz.
P302 + P352  : Ha bőrre kerül: bő szappannal és vízzel mossuk.
P304 + P340  : Belélegzés után : Az áldozatot vigyük friss levegőre, és pihentessük kényelmes helyzetben.
P305 + P351 + P338  : Ha a szembe jut: Óvatosan öblítse le vízzel néhány percig. Távolítsa el a kontaktlencséket, ha az áldozat viseli őket, és könnyen eltávolíthatók. Öblítse tovább.
P308 + P313  : Bizonyított vagy feltételezett expozíció esetén orvoshoz kell fordulni.
Ökotoxikológia
LogP ( oktanol / víz) 1,808
Farmakokinetikai adatok
Biológiai hozzáférhetőség 74%
Fehérjekötés 40%
Anyagcsere Máj ( CYP3A4 (fő) és CYP2C19 (kicsi) keresztül)
Felezési ideje eliminálódik. 3  óra
Kiválasztás

30% vizelet
Terápiás szempontok
Az alkalmazás módja Orális
Egység SI és STP hiányában.

A tofacitinib vagy CP-690550 egy olyan molekula, fejleszteni, mint a gyógyszer , inhibitora a kinázok Janus (JAK) 1 és 3 (a típusú tirozin-kináz ). A Pfizer laboratórium forgalmazza 5 és 10 mg-os XELJANZ nevű tabletták formájában, és 11 mg-os retard tabletta formájában. Franciaországban az egészségbiztosítás nem téríti meg.

Gyógyszertan

Szájon át adják be.

Cselekvési mechanizmus

Kezdetben állatokon tesztelték a transzplantátum kilökődésének megelőzését anti-JAK3 hatásával. Később kiderült, hogy anti- JAK1 is , viszonylag tiszteletben tartva a JAK 2-t . A janus-kinázok több citokin , köztük több interleukin termelésén keresztül vesznek részt gyulladásos szindrómákban . A janus kinázok gátlása tehát a gyulladásos és immunológiai válasz megváltozásához vezet. A tofacitinib különösen csökkenti a TNF által indukált citokinek szekrécióját .

Potenciális érdekek

Az állatok esetében, csökkenti a kilökődés kockázatát során szerv transzplantáció .

A reumás ízületi gyulladás , javítja a tünetek a rövid távú (hat hónap) a hatékonysággal nyilvánvalóan megegyezik a adalimumab és nagyobb, mint a metotrexát . Különösen az utóbbival szemben ellenálló formákban hatékony. Hosszabb távú eredmények, különösen az ízületek megsemmisítésével kapcsolatban, nem ismertek az embereknél, de a molekula állati modellben úgy tűnik, hogy ez utóbbi csökken.

A fekélyes vastagbélgyulladás rövid távon javítja a tüneteket is. Az esetek harmadában lehetővé teszi az egy évet meghaladó remissziókat.

A pikkelysömörben úgy gondolják, hogy rövid távon csökkenti a bőrelváltozásokat, és ugyanolyan hatékony, mint az etanercept . Pszoriázisos ízületi gyulladásban is aktív, az adalimumabbal összehasonlítható módon , TNF-gátlókkal szemben rezisztens formában .

A tofacitinib számos más autoimmun és gyulladásos betegség iránt is érdeklődést mutatott .

Mellékhatások

A legfontosabb mellékhatások a fertőzések, hasmenés, fejfájás. Zavarok lehetnek a májfunkciós tesztekben, emelkedhet az LDL-koleszterinszint .

Úgy tűnik, hogy megnő a rák kialakulásának kockázata.

Jelzés

A metotrexáttal szemben rezisztens vagy intoleráns rheumatoid arthritis indikációját az Egyesült Államok FDA elfogadta 2012 végén.

A 2018. augusztus 20, Tofacitinib (kereskedelmi neve: Xeljanz ) szerez egy új európai forgalomba hozatali engedélyt kombinálva metotrexát kezelésében aktív arthritis psoriatica felnőtt betegeknél, akiknél már nem reagáltak megfelelő módon vagy intoleranciát mutattak egy DMARD  (en) ) korábban.

Lásd is

A filgotinib és a baricitinib a janus kináz két gátlója .

Megjegyzések és hivatkozások

  1. PubChem CID 9926791 .
  2. számított molekulatömege a „  atomsúlya a Elements 2007  ” on www.chem.qmul.ac.uk .
  3. http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/extrait.php?specid=68330200
  4. http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/extrait.php?specid=61342424
  5. http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/extrait.php?specid=66610933
  6. Changelian PS, Flanagan ME, Ball DJ és mtsai. A szerv allograft kilökődésének megakadályozása egy specifikus Janus kináz 3 gátló segítségével , Science, 2003; 302: 875-878
  7. Fox DA, Kinase-gátlás - Új megközelítés a reumás ízületi gyulladás kezelésében , N Engl J Med, 2012; 367: 565-567
  8. Meyer DM, Jesson MI, Li X és mtsai. Gyulladáscsökkentő aktivitás és neutrofil redukciók, amelyeket a JAK1 / JAK3 gátló, a CP-690,550 közvetít patkány adjuváns által kiváltott ízületi gyulladásban , J Inflamm (Lond), 2010; 7: 41-41
  9. Rosengren S, Corr M, Firestein GS, Boyle DL, A JAK-gátló CP-690,550 (tofacitinib) gátolja a TNF által indukált kemokin expressziót fibroblaszt-szerű szinoviocitákban: I. típusú interferon autokrin szerepe , Ann Rheum Dis, 2012; 71: 440-447
  10. Fleischmann R, Kremer J, Cush J et al. Tofacitinib monoterápia placebokontrollált vizsgálata rheumatoid arthritisben , N Engl J Med, 2012; 367: 495-507
  11. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S. et al. Tofacitinib vagy adalimumab versus placebo reumás ízületi gyulladásban , N Engl J Med, 2012; 367: 508-519
  12. Lee EB, Fleischmann R, Hall S et al. Tofacitinib kontra Methotrexate reumás ízületi gyulladásban , N Engl J Med, 2014; 370: 2377-2386
  13. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C és mtsai. Tofacitinib (CP-690550) metotrexáttal kombinálva aktív rheumatoid arthrtisben szenvedő betegeknél, akiknek a tumor nekrózis faktor gátlóira adott válasza nem megfelelő: randomizált, 3. fázisú vizsgálat . Lancet, 2013; 381: 451-460
  14. Milici AJ, Kudlacz EM, Audoly L, Zwillich S, Changelian P, A porc megőrzése a Janus kináz 3 gátlásával a reumás ízületi gyulladás két rágcsálómodelljében , Arthritis Res Ther, 2008; 10: R14
  15. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J et al. Tofacitinib, orális janus kináz inhibitor, aktív fekélyes vastagbélgyulladásban , N Engl J Med, 2012; 367: 616-624
  16. Sandborn WJ, Su C, Sands BE és mtsai. A tofacitinib mint fekélyes vastagbélgyulladás indukciós és fenntartó terápiája , N Engl J Med, 2017; 376: 1723-1736
  17. Boy MG, Wang C, Wilkinson BE és mtsai. Kettős-vak, placebo-kontrollos, dózis-emelési vizsgálat a CP-690,550 farmakológiai hatásának értékelésére pikkelysömörben szenvedő betegeknél , J Invest Dermatol, 2009; 129: 2299-2302
  18. Bachelez H, van de Kerkhof PCM, Strohal R et al. Tofacitinib vs. etanercept vagy placebo mérsékelt vagy súlyos krónikus plakkos pikkelysömörben: 3. fázisú randomizált nem alacsonyabbrendűségi vizsgálat , Lancet, 2015; 386 552–561
  19. Mease P, S csarnok, FitzGerald O és mtsai. Tofacitinib vagy adalimumab versus placebo pszoriázisos ízületi gyulladás esetén , N Engl J Med, 2017; 377: 1537-1550
  20. Gladman D, Rigby W, Azevedo VF et al. Tofacitinib a pszoriázisos ízületi gyulladásban olyan betegeknél, akiknek a TNF-gátlókra adott válasza nem megfelelő , N Engl J Med, 2017; 377: 1525-1536
  21. Yvan Jamilloux , Thomas El Jammal , Lucine Vuitton és Mathieu Gerfaud-Valentin , „  JAK-inhibitorok az autoimmun és gyulladásos betegségek  ”, Autoimmunity Vélemények , vol.  18, n o  11,2019 november, P.  102390 ( ISSN  1873-0183 , PMID  31520803 , DOI  10.1016 / j.autrev.2019.102390 , online olvasva , hozzáférés : 2020. január 13. )
  22. Az FDA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyja a Xeljanz-t a rheumatoid arthritis kezelésében , 2012. november 6
  23. (in) "  Xeljanz-HC-4214-X-0005: EPAR - Értékelő jelentés - Változás  " a http://www.ema.europa.eu , Európai Gyógyszerügynökség,2018. augusztus 20(megtekintve : 2018. szeptember 9. ) .