Az adenozin receptorai (vagy a P1 purinoceptorok ) a 7 propellerhez tartozó purinerg receptorok osztálya, amelyek G-fehérjékhez (GPCR) kapcsolódnak, amelyek ligandum endogén adenozinnal rendelkeznek.
Emberben 4 típusú adenozin-receptor létezik. Mindegyiket más-más gén kódolja és eltérő funkciók vannak, bár van némi átfedés közöttük. Például az A 1 és A 2A receptorok szerepet játszanak szív szinten, segítenek szabályozni a szívizom oxigénfogyasztását és a szívkoszorúér véráramlását , míg az A 2A receptornak szélesebb gyulladáscsökkentő hatása van a testben is. Ez a két receptor az agyban is fontos szerepet játszik, lehetővé teszik más neurotranszmitterek , például dopamin és glutamát felszabadulásának szabályozását , míg az A 2B és A 3 receptorok főleg a periférián helyezkednek el, és részt vesznek a folyamatokban. gyulladásos vagy immunválasz.
Az adenozin-receptorokra ható régebbi vegyületek többsége nem szelektív, például az endogén agonista adenozin, amelyet a kórházakban súlyos tachycardia (megemelkedett pulzusszám) kezelésére alkalmaznak, és amely közvetlenül a sebesség lassítására szolgál. a szívszövetekben található négy receptor, valamint az agyi A 1 és A 2A receptorokra kifejtett hatással nyugtató hatást vált ki . A xantin -származékok , mint például a koffein és a teofillin járnak, mint a nem-szelektív antagonisták az A 1 és A 2A receptorok mind az agyban, és a szív, és ezért az ellenkező hatást azoknak az adenozin, adnak egy stimuláló hatást , és emelkedett pulzusszám. Ezek a vegyületek foszfodiészteráz inhibitorokként is működnek , ami további gyulladáscsökkentő hatásokat vált ki, és orvosilag értékessé teszi őket olyan betegségek kezelésében, mint az asztma , de kevésbé alkalmasak tudományos kutatások során történő alkalmazásra.
Mind az adenozin-receptor agonisták, mind az antagonisták új komponensei sokkal hatékonyabbak és szelektívebbek egy receptor altípusra, és lehetővé tették a különböző gyógyszerek egyedi stimulációjának vagy gátlásának hatásainak mélyreható kutatását. szelektívebb molekulák új generációjának megszerzése, erős orvosi potenciállal. Ezen összetevők egy része még mindig az adenozinból vagy a xantin-családból származik, de ezen a területen kutatók számos szelektív ligandumot is felfedeztek az adenozin-receptorok számára, amelyek szerkezetileg elkülönülnek tőlük, ami széles teret nyit meg a jövőbeli kutatás számára.
Vevő | Kényelmetlen | Gépezet | Hatások | Agonisták | Antagonisták |
---|---|---|---|---|---|
A 1 | ADORA1 |
G i / o → AMPc ↑ / ↓
|
|
|
|
A 2A | ADORA2A | G s → AMPc ↑ |
|
|
|
A 2B | ADORA2B |
G s → AMPc ↑
Nemrégiben felfedezett A 2B a Gq → DAG és IP3 → Kalciumot szabadít fel → aktiválja a kalmodulint → aktiválja a miozin könnyű lánc kinázját → a miozin könnyű láncának foszforilációja → a miozin könnyű lánc és az aktin → hörgőszűkület |
|
|
|
A 3 | ADORA3 | G i / o → ↓ AMPc |
|
|
|
Az adenozin A 1 receptor mindenütt megtalálható az egész szervezetben.
Ennek a receptornak gátló funkciója van a legtöbb szöveten, amelyen kifejeződik. Az agyban a cselekvések kombinációjával lelassítja az anyagcsere aktivitását. Preszinaptikusan csökkenti a felszabadulást a szinaptikus vezikulákban, míg a posztszinaptikusan azt találták, hogy stabilizálja a magnéziumot az NMDA receptoron .
Között a konkrét A 1 receptor antagonisták találunk 8-Ciklopentil-1,3-dipropil- (DPCPX), és Cyclopentyltheophylline (CPT) vagy 8-ciklopentil-1,3- dipropilxantin (CPX), míg között specifikus agonisták ott van az 2-klór-N (6) -ciklopentiladenozin ( CCPA ). A Tecadenoson hatékony agonista receptor 1 , a selodenoson is.
Mind az A 1 receptor és az A 2A -receptor szerepet játszik szabályozásában szívizom oxigén felvételét és a koszorúér véráramlását. Stimulálása az A 1 receptor depressziós hatással a miokardium csökkentésével a vezetési elektromos impulzusok, és azáltal, hogy csökkenti a kapacitását a szívritmusszabályozó , amelyek csökkenését okozza a szívfrekvenciát . Ez a hatás az adenozint hatékonyan kezeli a tachycardia diagnosztizálásában . Ez az 1. receptorra gyakorolt hatás megmagyarázza azt is, hogy miért van egy rövid pillanat a szívmegállás, amikor az adenozint gyorsan intravénás injekció formájában adják be kardiopulmonáris újraélesztés során . A gyors infúzió pillanatnyi szívizom lenyűgöző hatást vált ki.
A normál fiziológiai állapotok esetén védekezően hat. Másrészt, abban az esetben a károsodott szív-funkciót, mint például hipoperfúzió okozta alacsony vérnyomás , a szívroham vagy szívmegállás által okozott bradycardia , adenozin negatív hatással van az élettani működésére megakadályozásával szükséges kompenzációs növekszik. Pulzusszám és a vérnyomás próbál fenntartja az agyi perfúziót.
Az adenozin-antagonistákat széles körben használják az újszülöttekben ;
A csökkenés az a receptor expressziójához A 1 tűnik, hogy megakadályozza ventriculomegalia hipoxia által okozott és a veszteség a fehérállomány, amely megnyitja a lehetőséget, hogy egy gyógyszeripari gát az A 1 lehet klinikai használhatóságát.
A teofillin és a koffein nem szelektív adenozin-antagonisták, amelyeket koraszülöttek légzésének stimulálására használnak.
Az adenozin receptorok kulcsszerepet játszanak a csont homeosztázisában. Kimutatták, hogy az A 1 receptor lehetővé teszi, hogy stimulálják a differenciálás és működésének oszteoklasztok . Tanulmányok kimutatták, hogy az A 1 receptor blokkolja az osteoclastok működését, ami a csontsűrűség növekedését eredményezi.
Az 1. receptorokhoz hasonlóan a 2A receptorok is gyaníthatóan szerepet játszanak a szívizom oxigénfogyasztásának és a véráramlás szabályozásában.
Az A 2A receptor aktivitása , amely a G-fehérjéhez kapcsolt receptorcsalád tagja, az adenilil-ciklázt aktiváló G-fehérjéktől függ . Bőséges a bazális ganglionokban, az érrendszerben és a vérlemezkékben, és a koffein fő célpontja.
Az A 2A receptor szabályozásáért felelős miokardiális véráramlás által értágulás a szívkoszorúerek , amely növeli a véráramlást myocardia , de is vezethet a hipotenzió. Az A1 receptorokhoz hasonlóan ez általában védőmechanizmusként szolgál, de káros szívfunkció esetén romboló hatású lehet.
A specifikus antagonisták közé tartozik az istradefyllin (KW-6002) és az SCH-58261 , valamint a specifikus agonisták közül a CGS-21680 és az ATL-146e.
Az A 2A receptor szerepe ellentétes az A1 szerepével, mert gátolja és aktiválja az oszteoklasztok differenciálódását. Vizsgálatok kimutatták, hogy hatékonyan csökkenti az érintett csont gyulladásos osteolysisét. Ez a szerep megerősítheti az új terápiás kezeléseket, amelyek elősegítik a csontok regenerálódását és növelik a csontmennyiséget.
Ez az integrált membránfehérje stimulálja az adenilát-cikláz aktivitását adenozin jelenlétében. Ez a fehérje kölcsönhatásba lép a netrin-1-gyel is, amely részt vesz az axon megnyúlásában.
Az A2A receptorhoz hasonlóan az A2B receptor ösztönzi az oszteoblasztok differenciálódását. Az oszteoblaszt sejt a mezenchimális őssejtből (MSC) származik, amely szintén kondrocitává képes differenciálódni. Az A2B receptor stimulálásában szerepet játszó sejtszignálok a Runx2 gén expressziója révén az oszteoblasztokon irányítják a differenciálódási utat, nem pedig a kondrocitákon. A lehetséges terápiás alkalmazások magukban foglalják a degeneratív csontbetegségek, az életkorral összefüggő változások, valamint a sebek helyreállítását.
Az elvégzett vizsgálatok szerint gátolja az adenozin bizonyos szignálpályáit. Lehetővé teszi a melanoma sejtek növekedésének gátlását emberben. A specifikus antagonisták között megtalálhatók az MRS1191 , az MRS1523 és az MRE3008F20 , míg a specifikus agonisták közül a C1-IB-MECA és az MRS3558.
Az A3 receptor szerepe ezen a területen kevésbé ismert. Tanulmányok kimutatták, hogy szerepet játszik az oszteoklazák csökkentésében. Működése az oszteoblasztok vonatkozásában továbbra is kétértelmű.