Timin DNS-glikoziláz

Timin-DNS-glikoziláz A kép leírása, az alábbiakban szintén kommentálva A timin DNS-glikoziláz ( PDB  1WYW ) szerkezete Kulcsadatok
EK sz. EC 3.2.2.29
Enzimaktivitás
IUBMB IUBMB bejegyzés
IntEnz IntEnz nézet
BRENDA BRENDA bejárat
KEGG KEGG bemenet
MetaCyc Metabolikus út
PRIAM Profil
EKT Szerkezetek

A timin DNS-glikoziláz vagy a G / T nem egyező specifikus timin-DNS-glikoziláz ( TDG ) egy enzim . Emberben ez 410 aminosav monomer fehérje, amelyet 1233 bázispár kódol a  12 -es kromoszóma 24.1. Ez egy olyan fehérje, amely úgy működik, több szinten a szabályozás, de van egy funkciója katalizátor  : a javítás a DNS .

használat

A DNS- glikozilázok 1975-es évekbeli felfedezései óta a timin DNS-glikoziláz-variációit használták a gerincesek filogenetikai fájában való rokonság megállapításához, mivel egy bizonyos homológia fennmaradt az idő folyamán és a különböző fajok között. Ezt a TDG katalitikus helyének megőrzése jellemzi. Az uracil DNS-glikoziláz (MUG) ugyanolyan szerepet játszik más ágakban is . Úgy tűnik például, hogy az Escherichia coli MUG 37% -ban homológ az emberi TDG-vel.

TDG szubsztrátok

A timin-DNS-glikoziláz nem képes például eltávolítani egy pár A / T-bázist, mivel ez nem egyezik meg. Ezenkívül a TDG nem képes helyrehozni az egyszálú DNS-t, csak a kettős szálú DNS-t. Ez előnyösen felismeri és jeleket thymines és uracilok a T / G és U / G eltérések, által gyakran spontán deaminations a citozin vagy 5-metil-citozin . A TDG képes kivágni az uracilt és az 5-bróm-uracilt is . Ezenkívül egyes rákkezelések hatástalanok, tekintettel arra, hogy a TDG képes helyettesíteni az 5-fluorouracilt . Úgy tűnik, hogy ez a glikoziláz képes helyrehozni a timinnel és citozinnal kötött sérült bázisokat , de ez a hipotézis meglehetősen ellentmondásos.

A DNS helyreállításának alapelvei

Élete során egy sejt, származásától függetlenül, olyan eseményekkel szembesül, amelyek valószínűleg replikációs hibákat vagy akár mutációkat okoznak a DNS-ben. Ezeket a hibákat valószínűleg a nukleáris bázisok dezaminálása, oxidációja vagy alkilezése okozza. Ezenkívül a röntgensugarak vagy az UV-sugarak képesek károsítani a DNS-t. A sejt sok módszert alkalmaz a DNS és az alkalmazott módszer javítására, valamint az érintett enzimek többek között a mutáció fontosságától függenek. Ez utóbbiak valójában nem okozják a kettős spirál azonos mértékű torzulását, amikor ezek bekövetkeznek. Egy egyszerű nukleáris bázis eltérés nem eredményez elegendő DNS-torzulást ahhoz, hogy minden javító enzim felismerje. Másrészt a timin DNS-glikoziláz képes felismerni ezt a hibát és kijavítani.

A TDG monofunkcionális glikozilázról van szó, vagyis hidrolizálja a dezoxiribóz-foszfát váz és a sérült bázis közötti N-glikozidkötést abázikus hely vagy „AP hely” létrehozása érdekében . Magát a csontvázat nem képes levágni, más enzimeknek lesz ez a feladat.

Bizonyos DNS-eltérések kiküszöbölése érdekében a TDG az „Base excision repair” (BER) útvonalat használja, ellentétben más javító enzimekkel, amelyek képesek a „Nucleotid excision repair” (NER) útvonalat használni. A TDG képes a sérült nukleáris bázist kimetszeni a „rövid foltjavítás” elvének betartásával, az egyik BER útvonalon.

Először is, ha egy DNS kettős szálban sérült nukleáris bázis található, a timin DNS-glikoziláz felismeri és jelzi a mutáció helyét. A TDG hidrolizálja azt az N-glikozidos kötést, amellyel a bázis kapcsolódik a cukor gerinchez és a mutáció eltávolításra kerül, létrejön az AP hely. Amikor a TDG megtisztítja a sérült bázist, erős affinitás alakul ki az enzim és az AP hely előtt megmaradt guanin között. Az APE-1 endonukleáz a TDG megközelítésével lehetővé teszi ezen affinitás csökkentését annak érdekében, hogy kiszorítsa a TDG-t az AP helyéről. Az APE-1 ekkor képes lesz hasítani az abaszikus nukleotidot. Ezután Pol β polimerizálja az új nukleotidot, és a 3 ligáz befejezi a javítást.

Xeroderma pigmentosum

A Xeroderma pigmentosum (XP) a betegség autoszomális recesszív rendellenessége, amelyet a mutációra homozigóta betegeknél, sőt heterozigótáknál is fokozott érzékenység jellemez a nap UV-sugarai iránt. Néhány embernél az idegrendszer degenerációja alakul ki, körülbelül 20%, és sokaknál szembetegségek alakulnak ki. Akárhogy is, a túlnyomó többséget a bőrrák és a melanóma befolyásolja. 500-ból egy ember rendelkezik a mutált gén alléljával.

Az ebben az állapotban szerepet játszó fehérje az XPC, a NER-ben részt vevő DNS-javító enzim. A tanulmányok hajlamosak bizonyítani, hogy a HR23B-vel komplexált XPC is szerepet játszik a BER-pályában. Valójában az XPC-HR23B komplex az APE-1-hez hasonló szerepet játszana annak érdekében, hogy felszabadítsa a TDG-t az AP-helyről, amelyhez túl sok affinitása van.

Az XPC génben megfigyelt mutációkat hülyeségek, az olvasási keret eltolódásai vagy akár a splicing folyamat rendellenességei hozzák létre. Ezenkívül úgy tűnik, hogy körülbelül 8 gén vesz részt a Xeroderma pigmentosumban. Például az onkogének, például a RAS és a tumorszuppresszor gének, például a p53 mutációit találták az XP fibroblasztokban.

Nyilvánvalónak tűnik, hogy ha az XCP-HR23B már nem képes kifejteni a TDG-re gyakorolt ​​hatását, az utóbbi hosszabb ideig ragaszkodik a guaninhoz az AP helyén, ezzel rontva annak javítási hatékonyságát. Mivel a DNS-mutációk már nincsenek kivágva, a sejtnek olyan jelátviteli utakat kell használnia, amelyek blokkolják a sejtciklust, hogy ne osztódjanak hibás DNS jelenlétében. Másrészt, ha ezekre az útvonalakra, beleértve a p53-at is, a saját DNS -ük mutációi is hatással vannak, a sejtnek már nincsenek meg a szükséges mechanizmusai a normális osztódáshoz, és fennáll annak a veszélye, hogy transzformált sejtté válik, rákot képezve.

Hivatkozások

  1. (a) Daichi Baba, Nobuo Maita, Jun-Goo Jee Yasuhiro Uchimura, Hisato Saitoh, Kaoru Sugasawa Fumio Hanaoka, Hidehito Tochio, Hidekazu Hiroaki és Masahiro Shirakawa , "  Crystal structure of timin DNS-glikoziláz konjugált SUMO-1  " , Nature , köt.  435, n °  7044, 2005. június 16, P.  979-982 ( PMID  15959518 , DOI  10.1038 / nature03634 , online olvasás )
  2. http://www.pubmed.com
  3. Hardeland, U., Bentele, M., Jiricny, J., Schär, P., 2003. A sokoldalú timin DNS-glikoziláz: a humán, a Drosophila és a hasadó élesztő ortológusok összehasonlító jellemzése. Nucleic Acids Research , 31. kötet, 9. sz., 2261-2271.
  4. Yoon, JH., Iwai, S., O'Connor, TR, Pfeifer, GP, 2003. A humán timin DNS-glikoziláz és a metil-CpG-kötő fehérje 4 (MBD4) akcizálja a timintaglikolt (Tg) egy Tg: G elvesztésből . Nucleic Acids Research, 31. évf., 18. sz., 5399-5404.
  5. Abu, M., Waters, TR, 2003, Az emberi timin DNS-glikoziláz fő szerepe az 5-metil-citozin deszaminálásával előállított timin eltávolítása és nem az etenocitozin eltávolítása. A biológiai kémia folyóirata. 278. évf., 10. sz., 8739–8444.
  6. Mohan, RD, Rao, A., Gagliardi, J. és Tini, M., 2007, a timin DNS-glikoziláz SUMO-1-függő alloszterikus szabályozása megváltoztatja a szubnukleáris lokalizációt és a CBP / p300 toborzást. Mol.Cell. Biol. 27. kötet, 229–243.
  7. http://idg.u-strasbg.fr/PDFcours/cours_VS_2006.pdf
  8. tudományos_pont
  9. Shimizu, Y., Iwai, S., Hanaoka, F., Sugasawa, K. 2003, Xeroderma pigmentosum C csoport fehérje fizikailag és funkcionálisan kölcsönhatásba lép a timin DNS-glikozilázával. Az EMBO folyóirat, 22. évf., 1. szám, 164-173.
  10. Csökkent XPC DNS-javító gén mRNS szintje a xeroderma pigmentosum betegek klinikailag normális szüleiben - Khan és mtsai. 27 (1): 84 - Karcinogenezis