Vorinostat

Vorinostat
Azonosítás
IUPAC név N-hidroxi-N'-fenil-oktándiamid
Szinonimák

Zolinza

N o CAS 149647-78-9
N o ECHA 100,207,822
ATC kód L01 XX38
DrugBank DB02546
PubChem 5311
Mosolyok O = C (Nc1ccccc1) CCCCCCC (= O) NO
PubChem , 3D nézet
InChI InChI: 3D nézet
InChI = 1S / C14H20N2O3 / c17-13 (15-12-8-4-3-5-9-12) 10-6-1-2-7-11-14 (18) 16-19 / h3-5.8-9.19H, 1-2.6-7.10-11H2, (H, 15.17) (H, 16.18)
InChIKey:
WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N
Kémiai tulajdonságok
Brute formula C 14 H 20 N 2 O 3   [Az izomerek]
Moláris tömeg 264,3202 ± 0,0139  g / mol
C 63,62%, H 7,63%, N 10,6%, O 18,16%,
Egység SI és STP hiányában.

A Zolinza néven forgalmazott Vorinostat a hiszton-deacetiláz (HDAC) inhibitora, amelyet a limfómás bőrsejtek T kezelésében használnak.

Franciaországban 2007 óta ideiglenes engedélyt kapott a bejegyzett felhasználásra (ATUn), és a Merck Sharp & Dohme - Chibret cég forgalmazza.

A Vorinostat klinikai vizsgálatokban is részt vesz az AIDS vírus felszámolására HIV- pozitív betegeknél.

Jelzés

Vorinostat volt az első hiszton dezacetiláz inhibitor engedélyezték az Egyesült Államokban a FDA a2006. októberkezelésére kután T-sejtes limfómák .

Franciaországban a bőr T-sejtes lymphomáinak kezelésére javallt, amelyek két szisztémás kezelés után is fennmaradnak, előrehaladnak vagy kiújulnak.

Történelem

A New York , 1971, Charlotte Friend által felfedezett esélye, hogy egy széles körben használt szerves oldószer, dimetil-szulfoxid (DMSO), indukálja a differenciálódás a leukémiás eritrociták okozó reverzió a rákos fenotípus. Ahhoz, hogy megértsük a hatásmechanizmusa DMSO közötti együttműködés egyik oldalán a biológusok Paul A Marks és Richard Rifkind székhelyű Memorial Sloan Kettering Cancer Center és más vegyész Ronald Breslow a Columbia University , létrehozhatja 1975, hogy a polaritás a DMSO felelős megkülönböztető tevékenységéért. Sőt, bebizonyosodott, hogy a kis molekulák, például az amidok erősebb hatásúak, mint a DMSO, bár szerény. Ezért két amidcsoport összekapcsolásáról határoztak, amelyek hexametilén-biszacetamidot (HMBA) eredményeztek. In vitro vizsgálatok megerősítették ennek a vegyületnek a differenciálódást előidéző ​​hatását, és rágcsálókon és kutyákon végzett vizsgálatok után, az emberen végzett klinikai vizsgálatok kismértékű hatást mutattak a mielodiszplasztikus szindrómára és az akut mieloid leukémiára .

Az 1990-es évek folyamán kifejlesztettek egy második generációs vegyületet, amely a HMBA-nál hatszor erőteljesebb hatású szubberoilanilid-hidroxámsavhoz (SAHA) vagy vorinosztáthoz vezetett. Ezt követően Victoria Richon, a laboratórium munkatársa, aki megismerte a Tokiói Egyetem egy csoportjának a trichostatin A, a vorinostathoz kémiailag közel álló vegyület hatásmechanizmusával kapcsolatos munkáját, feltételezte, hogy ez utóbbi a hiszton inhibitora lesz. dezacetiláz . Ezt a hipotézist 1998-ban validálták, és a vorinostat kötődése a hiszton-deacetilázhoz röntgenkristályográfiával derült ki.

2001-ben, a cég által alapított Paul A Marks, Richard Rifkind Ronald Breslow és Victoria Richon nevezett Aton Pharma székhelyű Tarrytown , NY alakult, hogy dolgozzon vorinostat. A bőr T-sejtes limfómában szenvedő betegekkel végzett meggyőző II. Fázisú klinikai vizsgálat után a Merck laboratórium megvásárolja a társaságot2004. április. A cég ezután elindította a IIb. Szakasz tanulmányát, amely pozitívnak bizonyult, és amelynek eredményeit 2006-ban ismertették az ASCO kongresszusán, majd 2007-ben közzétették. Időközben az FDA jóváhagyta a2006. október 6 vorinostat, mint bőr T-sejtes lymphomák kezelésére szolgáló gyógyszer.

A 2000-es évek vége óta amerikai tudósok kimutatták, hogy a vorinostat újraaktiválja az AIDS vírus expresszióját, és végül lehetővé teszi a vírus tározójának felszámolását.

Hatásmód

Vorinostat kimutatták, hogy kötődik az aktív helyeit hiszton dezacetilázok és cselekedni, mint egy kelátképző a cink- ionok jelen ezekben aktív helyek. 

A Vorinostat körülbelül 50 nM koncentrációban gátolja az I. és II. Osztályú HDAC-kat. Az I. HDAC osztály főleg nukleáris és mindenütt jelen lévő, a specifikusabb II. Osztályba tartozó bizonyos szövetek, valamint a sejtmag és a citoplazma között ingázik .

Meggátolja a transzformált sejtek szaporodását 2,5-5 µM koncentráció esetén. A hiszton-dezacetilázok vorinostat általi gátlása acetilezett hisztonok és acetilezett fehérjék felhalmozódását eredményezi, különösen a sejtdifferenciálódás mechanizmusaiban szerepet játszó döntő transzkripciós faktorokat .

Klinikai vizsgálatok

Bőr T-limfómák

II-a fázis

A Vorinostat-ot bőr T-sejtes lymphomában (CTCL) szenvedő betegeknél tesztelték.

II-b fázis

HIV-pozitív betegek

Mellékhatások

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fáradtság , hasmenés , émelygés , thrombocytopenia , dysgeusia , szájszárazság, fogyás , hányás és étvágytalanság .

Bibliográfia

Megjegyzések és hivatkozások

  1. számított molekulatömege a „  atomsúlya a Elements 2007  ” on www.chem.qmul.ac.uk .
  2. "  Névleges ATU - Az engedélyezett különlegességek listája - ANSM: Nemzeti Gyógyszer- és Egészségügyi Termékek Biztonsági Ügynöksége  " , az ansm.sante.fr címen (konzultálva 2017. december 27-én )
  3. Charlotte Friend , William Scher , JG Holland és Toru Sato „  hemoglobin szintézist patkányokban vírus által kiváltott leukémiás sejtek in vitro stimulálása A Erythroid differenciálás Dimetilszulfoxid  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences, az Egyesült Államok , vol .  68, n o  21971. február, P.  378–382 ( ISSN  0027-8424 , PMID  5277089 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  4. Paul A. Marks és Ronald Breslow , „  Dimetil-szulfoxid-vorinostat: ennek a hiszton-dezacetiláz-gátlónak a fejlesztése rákellenes gyógyszerként  ”, Nature Biotechnology , vol.  25, n o  1,2007. január, P.  84–90 ( ISSN  1087-0156 , PMID  17211407 , DOI  10.1038 / nbt1272 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  5. M. Tanaka , J. Levy , M. Terada és R. Breslow : „  Erythroid differenciálódás indukálása egér vírussal fertőzött eythroleukemia sejtekben erősen poláros vegyületekkel  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol.  72, n o  3,1975. március, P.  1003–1006 ( ISSN  0027-8424 , PMID  165480 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  6. RC Reuben , RL Wife , R Breslow és RA Rifkind : „  Az egér eritroleukémiás sejtjeiben a differenciálódás induktorainak új csoportja.  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , t .  73, n o  3,1976. március, P.  862–866 ( ISSN  0027-8424 , PMID  1062798 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  7. VM Richon , RG Ramsay , RA Rifkind és PA Marks , „  A c-myb, c-myc és p53 mRNS és fehérje szintjének módosítása indukált egér eritroleukémia sejtek differenciálódása során  ”, Oncogene , vol.  4, n o  21989. február, P.  165–173 ( ISSN  0950-9232 , PMID  2648254 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  8. PA Marks , M. Sheffery és RA Rifkind , „  Transzformált sejtek indukciója terminális differenciálódáshoz és a génexpresszió modulációjához  ”, Cancer Research , vol.  47, n o  3,1 st február 1987, P.  659–666 ( ISSN  0008-5472 , PMID  3542191 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  9. PA Marks és RA Rifkind , „  Erythroleukemic differentiation  ”, Annual Review of Biochemistry , vol.  47,1978, P.  419–448 ( ISSN  0066-4154 , PMID  354501 , DOI  10.1146 / annurev.bi.47.070178.002223 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  10. M. Andreeff , R. kő , J. Michaeli és CW Young , „  hexametilén-biszacetamid a mielodiszpláziás szindróma és akut mielogén leukémia: fázis II klinikai vizsgálatban egy differenciálódást indukáló szer  ”, Blood , vol.  80, n o  10,1992. november 15, P.  2604–2609 ( ISSN  0006-4971 , PMID  1421378 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  11. VM Richon , Y. Webb , R. Merger és T. Sheppard , „A  második generációs hibrid poláros vegyületek a transzformált sejtdifferenciálódás induktorai  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol.  93, n o  12,1996. június 11, P.  5705-5708 ( ISSN  0027-8424 , PMID  8650156 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  12. M. Yoshida , M. Kijima , M. Akita és T. Beppu , „  potenciális és specifikus gátlását az emlős hiszton-dezacetiláz mind in vivo és in vitro a trichosztatin A  ”, The Journal of Biological Chemistry , Vol.  265, n o  28,1990. október 5, P.  17174–17179 ( ISSN  0021-9258 , PMID  2211619 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  13. VM Richon , S. Emiliani , E. Verdin és Y. Webb , „  A transzformált sejtdifferenciálódás hibrid poláros induktorainak osztálya gátolja a hiszton-dezacetilázokat  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol.  95, n o  6,1998. március 17, P.  3003–3007 ( ISSN  0027-8424 , PMID  9501205 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  14. MS Finnin , JR Donigian , A. Cohen és VM Richon , „  A TSA és SAHA inhibitorokhoz kötött homológ hiszton-deacetiláz struktúrái  ”, Nature , vol.  401, n o  6749,1999. szeptember 9, P.  188-193 ( ISSN  0028-0836 , PMID  10.490.031 , DOI  10.1038 / 43710 , olvasható online , elérhető december 27, 2017 )
  15. E. Olsen , YH Kim , T. Kuzel és TR Pacheco , „A  Vorinostat (suberoilanilid-hidroxámsav, SAHA) klinikailag aktív a fejlett bőr T-sejtes limfómában (CTCL): A IIb fázisú vizsgálat eredményei  ”, Journal of Clinical Oncology , vol.  24, n o  18_suppl,2006. június 20, P.  7500–7500 ( ISSN  0732-183X , DOI  10.1200 / jco.2006.24.18_suppl.7500 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  16. Madeleine Duvic , Rakshandra Talpur , Xiao Ni és Chunlei Zhang , „  Az orális vorinostat (suberoilanilid-hidroxámsav, SAHA) második fázisú vizsgálata refrakter bőr T-sejtes limfómához (CTCL)  ”, Blood , vol.  109, n o  1,1 st január 2007, P.  31–39 ( ISSN  0006-4971 , PMID  16960145 , PMCID  PMC1785068 , DOI  10.1182 / blood-2006-06-025999 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  17. Nancie M. Archin , Amy Espeseth , Daniel Parker és Manzoor Cheema , „  A látens HIV expressziója a HDAC-gátló hatásos szuberil-ananilid- hidroxámsav hatására  ”, AIDS-kutatás és humán retrovírusok , vol.  25, n o  22009. február, P.  207–212 ( ISSN  1931-8405 , PMID  19239360 , PMCID  PMC2853863 , DOI  10.1089 / aid.2008.0191 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  18. NM Archin , AL Liberty , AD Kashuba és SK Choudhary , „  A vorinostat adása megzavarja a HIV-1 látenciáját antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél  ”, Nature , vol.  487, n o  7408,2012. július 25, P.  482–485 ( ISSN  1476-4687 , PMID  22837004 , PMCID  PMC3704185 , DOI  10.1038 / nature11286 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )
  19. (in) VM Richon , "  Rákbiológia: a vorinostat (suberoilanilid-hidroxámsav), egy új hiszton-dezacetiláz-inhibitor tumorellenes hatásainak mechanizmusa  " , British Journal of Cancer , vol.  95,1 st január 2006, S2 - S6 ( ISSN  0007-0920 , DOI  10.1038 / sj.bjc.6603463 , olvasható online , elérhető október 4, 2016 )
  20. Oscar Moradei , Christiane R. Maroun , Isabelle Paquin és Arkadii Vaisburg , „  Hiszton-dezacetiláz inhibitorok: legújabb fejlemények, trendek és kilátások  ”, Jelenlegi gyógyszerkémia. Rákellenes szerek , vol.  5, N o  5,2005. szeptember, P.  529-560 ( ISSN  1568-0118 , PMID  16178777 , online olvasás , hozzáférés : 2017. december 27. )