Amyline | ||
Főbb jellemzői | ||
---|---|---|
Jóváhagyott név | sziget amiloid polipeptid | |
Szinonimák | IAPP | |
Funkció | hormonreceptor | |
Homo Sapiens | ||
Locus | 12 ' 21.3521.38 | |
Bejön | 3375 | |
HUGO | 5329 | |
OMIM | 147940 | |
UniProt | P10997 | |
RefSeq ( mRNS ) | NM_000415 , NM_001329201 | |
RefSeq ( fehérje ) | NP_000406 , NP_001316130 | |
Együtt | ENSG00000121351 |
Az amilin, vagy IAPP (amiioid polipeptid testecske) , egy 37 aminosavból álló peptid hormon . Ez együtt szekretálódik az inzulinnal a hasnyálmirigy β -sejtek aránya kb 100 inzulin valamely amilin). Az amilin szerepet játszik a vércukorszint szabályozásában azáltal, hogy lassítja a gyomor kiürülését és elősegíti a jóllakottságot, megakadályozva ezzel az étkezés utáni vércukorszint-emelkedéseket.
Az IAPP-t 89 aminosav kódoló szekvenciájából dolgozzuk fel . A proamilin (proIAPP) a hasnyálmirigy béta sejtjeiben ( β sejtek ) termelődik, a 7404 Dalton 67 aminosav pro-peptidjeként, és poszttranszlációs módosításokon megy keresztül , beleértve a proteáz hasítását amilin előállítására.
Mivel az amint és az inzulint egyaránt a hasnyálmirigy β sejtjei termelik, a p-sejtek károsodott működése (a lipotoxicitás és a glükotoxicitás miatt) egyaránt befolyásolja az inzulin és az IAPP termelését és felszabadulását.
Az amilin szerepet játszik a hasnyálmirigy endokrin működésében, és hozzájárul a glikémiás kontrollhoz. A peptid kiválasztódik a hasnyálmirigy-szigetekből a véráramba, és a vesében lévő peptidázok eliminálják. A vizeletben nem található.
Az amilin metabolikus funkciója jól jellemezhető a tápanyagok [különösen a glükóz] plazmában való megjelenésének gátlójaként. Így az inzulin szinergikus partnereként működik, amellyel az étkezés hatására a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből kiválasztódik. Összességében lassítja a glükóz megjelenését a vérben étkezés után; ez a gyomor kiürülésének összehangolt lassításával, az emésztőszekréció gátlásával [gyomorsav, hasnyálmirigy enzimek és epe kilökődés] és az ennek eredményeként bekövetkező táplálékbevitel csökkentésével érhető el. Az új glükóz megjelenése a vérben csökkenthető a glükagonogén hormon szekréciójának gátlásával . Ezek a cselekvések, amelyeket főként az agytörzs glükózra érzékeny részén, a posttrema zónán keresztül hajtanak végre , hipoglikémia során megfordíthatók. Ezek együttesen csökkentik az összes inzulinigényt.
Az amilin a csontanyagcserében is szerepet játszik, a kalcitoninhoz kapcsolt peptidekkel és a kalcitonin génhez kapcsolt peptidekkel együtt .
Az IAPP humán formájának a KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY aminosav-szekvenciája van, diszulfid híddal a 2. és 7. cisztein maradvány között. Az amidált C-terminális és diszulfid híd szükséges az amilin teljes biológiai aktivitásához. Az IAPP in vitro képes amiloid fibrillákat kialakítani . A fibrillák kialakításakor a prefibrilláris szerkezetek rendkívül mérgezőek a béta-sejtek és az inzulómák kultúráira. Úgy tűnik, hogy a későbbi amiloid rostszerkezetek citotoxikus hatást gyakorolnak a sejttenyészetekre. Tanulmányok kimutatták, hogy a fibrillák az amiloid fehérje / peptidek végtermékei és nem feltétlenül a legmérgezőbb formája. Egy nem fibrillát képező peptid (az emberi amilin 1–19. Szegmense) ugyanolyan mérgező, mint a teljes peptid, ellentétben a patkányban az amilin azonos szegmensével. Szilárdtest-NMR-spektroszkópia azt is kimutatta, hogy a humán amilin fragmentumok membránjainak 20–29. A patkányoknak és egereknek hat szubsztitúciója van (ezek közül három prolin szubsztitúció a 25., 28. és 29. pozícióban), amelyekről úgy gondolják, hogy megakadályozzák az amiloid fibrillák képződését, de hiányos hatást mutatnak, amint azt in vitro amiloid fibrillák képződésére való hajlamuk mutatja . A patkány amilin nem toxikus a béta sejtekre, ha transzgén rágcsálókban túlexpresszálták.
Az IAPP-t két csoport egymástól függetlenül azonosította a cukorbetegséggel összefüggő amiloid lerakódások fő összetevőjeként 1987-ben.
A ProIAPP-t összefüggésbe hozták a 2-es típusú cukorbetegséggel és a hasnyálmirigy-szigetecske β-sejtjeinek elvesztésével. Amiloid képződés szigetekben, által kezdeményezett aggregációja proIAPP, hozzájárulhat az ilyen progresszív elvesztése a szigetsejtek β-sejtek. Úgy gondolják, hogy a proIAPP képezi az első granulátumokat, amelyek lehetővé teszik az IAPP aggregálódását és amiloid képződését, amely p-sejt apoptózishoz vezethet .
Az IAPP az inzulinnal együtt szekretálódik. Az inzulinrezisztencia a 2-es típusú cukorbetegségben nagyobb inzulintermelés iránti igényt eredményez, ami a proinsulin szekrécióját eredményezi. A ProIAPP ugyanakkor szekretálódik, azonban az enzimek, amelyek ezeket a prekurzor molekulákat inzulinná és IAPP-vé alakítják, nem képesek lépést tartani a magas szekréció szintjével, ami végső soron a proIAPP felhalmozódásához vezet.
Különösen a proIAPP megváltozott feldolgozása, amely az N-terminális hasítási helyen történik, kulcsfontosságú tényező az amiloid iniciálásában. A proIAPP transzláció utáni módosítása mind a karboxi-, mind az aminocsoportnál történik, azonban az amino-terminális feldolgozása később történik a szekréciós útvonalon . Ez lehet az egyik oka annak, hogy nagyobb valószínűséggel szenved károsodott kezelésen olyan körülmények között, ahol a szekrécióra nagy szükség van. Így a 2-es típusú cukorbetegség körülményei - megemelkedett glükózkoncentráció és megnövekedett inzulin- és IAPP-szekréciós igény - a proIAPP N-terminális feldolgozásának károsodásához vezethetnek. A kezeletlen proIAPP ezután olyan magként szolgálhat, amelyen az IAPP felhalmozódhat és amiloidot képezhet.
Az amiloidképződés az apoptózis vagy a programozott sejthalál fő közvetítője lehet a szigeti β sejtekben. Kezdetben a proIAPP a sejt belsejében lévő szekréciós vezikulákban aggregálódik. A ProIAPP úgy viselkedik, mint egy mag, összegyűjtve az érett IAPP-t a vezikulákban, intracelluláris amiloidot képezve. A vezikulák felszabadulásakor az amiloid nő, mert még több IAPP-t gyűjt a sejten kívül. Az összhatás az apoptózis kaszkádja, amelyet az ionok β sejtekbe történő beáramlása indít el.
Összefoglalva, a proIAPP megváltozott N-terminális feldolgozása fontos tényező az amiloidképződés és a β-sejtpusztulás megindításában. Ezek az amiloid lerakódások a hasnyálmirigy patológiás jellemzői a 2-es típusú cukorbetegségben. Azonban még mindig nem világos, hogy az amiloid-képződés részt vesz-e a 2-es típusú cukorbetegségben, vagy csak annak következménye. Mindazonáltal egyértelmű, hogy az amiloid-képződés csökkenti a β-sejtek munkáját a betegeknél Ez azt sugallja, hogy a proIAPP-kezelés kijavítása segíthet megakadályozni a β-sejtek pusztulását, ezáltal reményt kínálva a 2-es típusú cukorbetegség lehetséges terápiás megközelítéseként.
A szigeti amiloid polipeptidből (IAPP vagy amilin) származó amiloid lerakódások általában megtalálhatók a 2-es típusú diabetes mellitusban vagy inzulinómarákban szenvedő betegek hasnyálmirigy-szigetein . Míg az amilin összefüggése a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásával már egy ideje ismert, közvetlen okként betöltött szerepét nehezebb megállapítani. Újabb vizsgálatok azt mutatják, hogy az amilin, mint a rokon béta-amiloid (Abéta) társított az Alzheimer-kór , indukálhat apoptotikus sejthalált in inzulintermelő termelő béta-sejtek , ami olyan hatás, amely lehet a fejlődési folyamat által érintett. 2. típusú cukorbetegség.
Végül egy 2010-es proteomikai vizsgálat kimutatta, hogy az emberi amilinnek közös toxicitási célpontjai vannak a béta-amiloiddal , bizonyítva, hogy a 2-es típusú cukorbetegség és az Alzheimer-kór közös toxicitási mechanizmusokkal rendelkezik.
Úgy tűnik, hogy legalább három különálló receptor komplex van, amelyekhez az amilin erős affinitással kötődik. A három komplex alapvetően a kalcitonin-receptort, valamint a receptor aktivitását módosító három fehérje egyikét, a RAMP1, RAMP2 vagy RAMP3-at tartalmazza.