Amyline

Amyline
Az Amyline cikk szemléltető képe
Főbb jellemzői
Jóváhagyott név sziget amiloid polipeptid
Szinonimák IAPP
Funkció hormonreceptor
Homo Sapiens
Locus 12 ' 21.3521.38
Bejön 3375
HUGO 5329
OMIM 147940
UniProt P10997
RefSeq ( mRNS ) NM_000415 , NM_001329201
RefSeq ( fehérje ) NP_000406 , NP_001316130
Együtt ENSG00000121351

Az amilin, vagy IAPP (amiioid polipeptid testecske) , egy 37 aminosavból álló peptid hormon . Ez együtt szekretálódik az inzulinnal a hasnyálmirigy β -sejtek aránya kb 100 inzulin valamely amilin). Az amilin szerepet játszik a vércukorszint szabályozásában azáltal, hogy lassítja a gyomor kiürülését és elősegíti a jóllakottságot, megakadályozva ezzel az étkezés utáni vércukorszint-emelkedéseket.

Az IAPP-t 89 aminosav kódoló szekvenciájából dolgozzuk fel . A proamilin (proIAPP) a hasnyálmirigy béta sejtjeiben ( β sejtek ) termelődik, a 7404 Dalton 67 aminosav pro-peptidjeként, és poszttranszlációs módosításokon megy keresztül , beleértve a proteáz hasítását amilin előállítására.

Szabályozás

Mivel az amint és az inzulint egyaránt a hasnyálmirigy β sejtjei termelik, a p-sejtek károsodott működése (a lipotoxicitás és a glükotoxicitás miatt) egyaránt befolyásolja az inzulin és az IAPP termelését és felszabadulását.

Funkciók

Az amilin szerepet játszik a hasnyálmirigy endokrin működésében, és hozzájárul a glikémiás kontrollhoz. A peptid kiválasztódik a hasnyálmirigy-szigetekből a véráramba, és a vesében lévő peptidázok eliminálják. A vizeletben nem található.

Az amilin metabolikus funkciója jól jellemezhető a tápanyagok [különösen a glükóz] plazmában való megjelenésének gátlójaként. Így az inzulin szinergikus partnereként működik, amellyel az étkezés hatására a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből kiválasztódik. Összességében lassítja a glükóz megjelenését a vérben étkezés után; ez a gyomor kiürülésének összehangolt lassításával, az emésztőszekréció gátlásával [gyomorsav, hasnyálmirigy enzimek és epe kilökődés] és az ennek eredményeként bekövetkező táplálékbevitel csökkentésével érhető el. Az új glükóz megjelenése a vérben csökkenthető a glükagonogén hormon szekréciójának gátlásával . Ezek a cselekvések, amelyeket főként az agytörzs glükózra érzékeny részén, a posttrema zónán keresztül hajtanak végre , hipoglikémia során megfordíthatók. Ezek együttesen csökkentik az összes inzulinigényt.

Az amilin a csontanyagcserében is szerepet játszik, a kalcitoninhoz kapcsolt peptidekkel és a kalcitonin génhez kapcsolt peptidekkel együtt .

Szerkezet

Az IAPP humán formájának a KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY aminosav-szekvenciája van, diszulfid híddal a 2. és 7. cisztein maradvány között. Az amidált C-terminális és diszulfid híd szükséges az amilin teljes biológiai aktivitásához. Az IAPP in vitro képes amiloid fibrillákat kialakítani . A fibrillák kialakításakor a prefibrilláris szerkezetek rendkívül mérgezőek a béta-sejtek és az inzulómák kultúráira. Úgy tűnik, hogy a későbbi amiloid rostszerkezetek citotoxikus hatást gyakorolnak a sejttenyészetekre. Tanulmányok kimutatták, hogy a fibrillák az amiloid fehérje / peptidek végtermékei és nem feltétlenül a legmérgezőbb formája. Egy nem fibrillát képező peptid (az emberi amilin 1–19. Szegmense) ugyanolyan mérgező, mint a teljes peptid, ellentétben a patkányban az amilin azonos szegmensével. Szilárdtest-NMR-spektroszkópia azt is kimutatta, hogy a humán amilin fragmentumok membránjainak 20–29. A patkányoknak és egereknek hat szubsztitúciója van (ezek közül három prolin szubsztitúció a 25., 28. és 29. pozícióban), amelyekről úgy gondolják, hogy megakadályozzák az amiloid fibrillák képződését, de hiányos hatást mutatnak, amint azt in vitro amiloid fibrillák képződésére való hajlamuk mutatja . A patkány amilin nem toxikus a béta sejtekre, ha transzgén rágcsálókban túlexpresszálták.

Történelem

Az IAPP-t két csoport egymástól függetlenül azonosította a cukorbetegséggel összefüggő amiloid lerakódások fő összetevőjeként 1987-ben.

Klinikai jelentőség

A ProIAPP-t összefüggésbe hozták a 2-es típusú cukorbetegséggel és a hasnyálmirigy-szigetecske β-sejtjeinek elvesztésével. Amiloid képződés szigetekben, által kezdeményezett aggregációja proIAPP, hozzájárulhat az ilyen progresszív elvesztése a szigetsejtek β-sejtek. Úgy gondolják, hogy a proIAPP képezi az első granulátumokat, amelyek lehetővé teszik az IAPP aggregálódását és amiloid képződését, amely p-sejt apoptózishoz vezethet .

Az IAPP az inzulinnal együtt szekretálódik. Az inzulinrezisztencia a 2-es típusú cukorbetegségben nagyobb inzulintermelés iránti igényt eredményez, ami a proinsulin szekrécióját eredményezi. A ProIAPP ugyanakkor szekretálódik, azonban az enzimek, amelyek ezeket a prekurzor molekulákat inzulinná és IAPP-vé alakítják, nem képesek lépést tartani a magas szekréció szintjével, ami végső soron a proIAPP felhalmozódásához vezet.

Különösen a proIAPP megváltozott feldolgozása, amely az N-terminális hasítási helyen történik, kulcsfontosságú tényező az amiloid iniciálásában. A proIAPP transzláció utáni módosítása mind a karboxi-, mind az aminocsoportnál történik, azonban az amino-terminális feldolgozása később történik a szekréciós útvonalon . Ez lehet az egyik oka annak, hogy nagyobb valószínűséggel szenved károsodott kezelésen olyan körülmények között, ahol a szekrécióra nagy szükség van. Így a 2-es típusú cukorbetegség körülményei - megemelkedett glükózkoncentráció és megnövekedett inzulin- és IAPP-szekréciós igény - a proIAPP N-terminális feldolgozásának károsodásához vezethetnek. A kezeletlen proIAPP ezután olyan magként szolgálhat, amelyen az IAPP felhalmozódhat és amiloidot képezhet.

Az amiloidképződés az apoptózis vagy a programozott sejthalál fő közvetítője lehet a szigeti β sejtekben. Kezdetben a proIAPP a sejt belsejében lévő szekréciós vezikulákban aggregálódik. A ProIAPP úgy viselkedik, mint egy mag, összegyűjtve az érett IAPP-t a vezikulákban, intracelluláris amiloidot képezve. A vezikulák felszabadulásakor az amiloid nő, mert még több IAPP-t gyűjt a sejten kívül. Az összhatás az apoptózis kaszkádja, amelyet az ionok β sejtekbe történő beáramlása indít el.

Összefoglalva, a proIAPP megváltozott N-terminális feldolgozása fontos tényező az amiloidképződés és a β-sejtpusztulás megindításában. Ezek az amiloid lerakódások a hasnyálmirigy patológiás jellemzői a 2-es típusú cukorbetegségben. Azonban még mindig nem világos, hogy az amiloid-képződés részt vesz-e a 2-es típusú cukorbetegségben, vagy csak annak következménye. Mindazonáltal egyértelmű, hogy az amiloid-képződés csökkenti a β-sejtek munkáját a betegeknél Ez azt sugallja, hogy a proIAPP-kezelés kijavítása segíthet megakadályozni a β-sejtek pusztulását, ezáltal reményt kínálva a 2-es típusú cukorbetegség lehetséges terápiás megközelítéseként.

A szigeti amiloid polipeptidből (IAPP vagy amilin) ​​származó amiloid lerakódások általában megtalálhatók a 2-es típusú diabetes mellitusban vagy inzulinómarákban szenvedő betegek hasnyálmirigy-szigetein . Míg az amilin összefüggése a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásával már egy ideje ismert, közvetlen okként betöltött szerepét nehezebb megállapítani. Újabb vizsgálatok azt mutatják, hogy az amilin, mint a rokon béta-amiloid (Abéta) társított az Alzheimer-kór , indukálhat apoptotikus sejthalált in inzulintermelő termelő béta-sejtek , ami olyan hatás, amely lehet a fejlődési folyamat által érintett. 2. típusú cukorbetegség.

Végül egy 2010-es proteomikai vizsgálat kimutatta, hogy az emberi amilinnek közös toxicitási célpontjai vannak a béta-amiloiddal , bizonyítva, hogy a 2-es típusú cukorbetegség és az Alzheimer-kór közös toxicitási mechanizmusokkal rendelkezik.

Vevők

Úgy tűnik, hogy legalább három különálló receptor komplex van, amelyekhez az amilin erős affinitással kötődik. A három komplex alapvetően a kalcitonin-receptort, valamint a receptor aktivitását módosító három fehérje egyikét, a RAMP1, RAMP2 vagy RAMP3-at tartalmazza.

Kapcsolódó cikkek

Megjegyzések és hivatkozások

  1. "  Enter Gene: IAPP sziget amiloid polipeptid  "
  2. "  Szintetikus pro-szigetecske amiloid polipeptid (proIAPP)" amilin "feldolgozása rekombináns prohormon konvertáz enzimekkel, PC2 és PC3, in vitro  ", Eur. J. Biochem. , vol.  267, n o  16,2000. augusztus, P.  4998–5004 ( PMID  10931181 , DOI  10.1046 / j.1432-1327.2000.01548.x )
  3. Defronzo RA, „  Banting előadás. A triumvirátustól az ominózus oktettig: új paradigma a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében  ”, DIABETES , vol.  58, n o  4,2009, P.  773–795 ( PMID  19336687 , PMCID  2661582 , DOI  10.2337 / db09-9028 , online olvasás )
  4. „  Az amilin molekuláris fiziológiája  ”, J. Cell. Biochem. , vol.  55 kellék,1994, P.  19–28 ( PMID  7929615 , DOI  10.1002 / jcb.240550004 )
  5. "Az  amilin pótlása pramlintiddel az inzulinterápia kiegészítéseként javítja a hosszú távú glikémiás és testsúlykontrollt 1-es típusú diabetes mellitusban: 1 éves, randomizált kontrollált vizsgálat  ", Diabet Med , vol.  21, n o  11,2004, P.  1204–12 ( PMID  15498087 , DOI  10.1111 / j.1464-5491.2004.01319.x )
  6. „  Az amilin, a 2-es típusú diabetes mellitushoz társuló peptid molekuláris és funkcionális jellemzése  ”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , vol.  86, n o  24,1989. december, P.  9662–6 ( PMID  2690069 , PMCID  298561 , DOI  10.1073 / pnas.86.24.9662 , Bibcode  1989PNAS ... 86.9662R )
  7. "  Az amiloid szálak képződése és a membrán megbomlása különálló folyamatok, amelyek az IAPP két különböző régiójában, a 2-es típusú cukorbetegséggel rokon peptidben lokalizálódnak  ", J. Am. Chem. Soc. , vol.  130, n o  20,2008. május, P.  6424–9 ( PMID  18444645 , PMCID  4163023 , DOI  10.1021 / ja710484d )
  8. "  A szigeti amiloid polipeptid nonamiloidogén régiójában bekövetkező egyetlen mutáció nagymértékben csökkenti a toxicitást  ", Biochemistry , vol.  47, n o  48,2008. december, P.  12680–8 ( PMID  18989933 , PMCID  2645932 , DOI  10.1021 / bi801427c )
  9. „  Patkány és humán szigetek IAPP (1-19) amiloid polipeptid szerkezete micellákban, NMR spektroszkópiával  ”, Biochemistry , vol.  47, n o  48,2008. december, P.  12689–97 ( PMID  18989932 , PMCID  2953382 , DOI  10.1021 / bi8014357 )
  10. „A  membrán töredezése az emberi sziget amiloid polipeptidjének amiloidogén töredékével, amelyet a membrán nanocsövek szilárdtest-NMR-spektroszkópiájával detektáltunk  ”, Biochim. Biophys. Acta , vol.  1768 n o  9,2007. szeptember, P.  2026–9 ( PMID  17662957 , PMCID  2042489 , DOI  10.1016 / j.bbamem.2007.07.001 )
  11. Palmieri, Leonardo C; Melo-Ferreira, Bruno; Braga, Carolina A; Fontes, Giselle N; Mattos, Luana J; Lima, Luis Mauricio, „  Egér amilinének lépésenkénti oligomerizációja és amiloid fibrillák összeszerelése  ”, Biophys Chem , vol.  181,2013, P.  135–144 ( PMID  23974296 , DOI  10.1016 / j.bpc.2013.07.013 )
  12. Erthal, Luiza C; Marques, Adriana F. Almeida, Fábio C; Melo, Gustavo L; Carvalho, Camila M; Palmieri, Leonardo C; Cabral, Kátia M; Fontes, Giselle N; Lima, Luis Mauricio, „  Az egér amilinjének cink által történő összegyűjtésének és amiloid aggregációjának szabályozása  ”, Biophys. Chem. , vol.  218,2016, P.  58–70 ( PMID  27693831 , DOI  10.1016 / j.bpc.2016.09.008 )
  13. "  Peptid tisztítása és jellemzése 2-es típusú cukorbetegek amiloidban gazdag hasnyálmirigyéből  ", Proc Natl Acad Sci USA , vol.  84, n o  23,1987, P.  8628–32 ( PMID  3317417 , PMCID  299599 , DOI  10.1073 / pnas.84.23.8628 , Bibcode  1987PNAS ... 84.8628C )
  14. "  Az amiloid fibrillák humán inzulinómában és a cukorbeteg macskák Langerhans-szigetei egy neuropeptid-szerű fehérjéből származnak, amely a normál szigetecske sejtekben is jelen van  ", Proc Natl Acad Sci USA , vol.  84, n o  11,1987, P.  3881–3885 ( PMID  3035556 , PMCID  304980 , DOI  10.1073 / pnas.84.11.3881 , Bibcode  1987PNAS ... 84.3881W )
  15. "  A humán proislet amiloid polipeptid aberráns feldolgozása fokozott amyloid képződést eredményez  ", Diabetes , vol.  54, n o  7,2005. július, P.  2117–25 ( PMID  15983213 , DOI  10.2337 / diabetes.54.7.2117 )
  16. „  Az emberi proislet amiloid polipeptid NH2-terminális károsodott feldolgozása a PC2 prohormon konvertáz révén amiloid képződéshez és sejthalálhoz vezet  ”, Diabetes , vol.  55, n o  8,2006. augusztus, P.  2192–201 ( PMID  16873681 , DOI  10.2337 / db05-1566 )
  17. „  A karboxipeptidáz E szerepe a pro-szigetecske amiloid polipeptid feldolgozásában {beta} -sejtekben  ", Endocrinology , vol.  146, n o  4,2005. április, P.  1808–17 ( PMID  15618358 , DOI  10.1210 / en.2004-1175 )
  18. „Az  intracelluláris amiloidszerű lerakódások feldolgozatlan pro-szigetecske amiloid polipeptidet (proIAPP) tartalmaznak transzgenikus egerek béta-sejtjeiben, amelyek túl expresszálják a humán IAPP és transzplantált humán szigetek génjét  ”, Diabetologia , vol.  49, n o  6,2006. június, P.  1237–46 ( PMID  16570161 , DOI  10.1007 / s00125-006-0206-7 )
  19. Hayden MR, „  Sziget amiloid, metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes mellitus természetes progresszív kórtörténete  ”, JOP , vol.  3, N o  5,2002. szeptember, P.  126–38 ( PMID  12221327 )
  20. „A  2-es típusú cukorbetegség mellitusával társult amilin hasnyálmirigy-szigetsejt-toxicitása  ”, Nature , vol.  368, n °  6473,1994. április, P.  756–60 ( PMID  8152488 , DOI  10.1038 / 368756a0 , Bibcode  1994Natur.368..756L )
  21. „Az  abeta és az emberi amilin közös toxicitási útvonalat mutat a mitokondriális diszfunkció révén  ”, Proteomics , vol.  10, n o  8,2010. április, P.  1621–33 ( PMID  20186753 , DOI  10.1002 / pmic.200900651 )
  22. „  Amylin receptorok: molekuláris összetétel és farmakológia  ”, Biochem. Soc. Ford. , vol.  32, n o  Pt 5,2004. november, P.  865–7 ( PMID  15494035 , DOI  10.1042 / BST0320865 )