RAB7A

RAB7A
A RAB7A cikk szemléltető képe
Főbb jellemzői
Jóváhagyott név Ras-rokon fehérje Rab-7a
Homo sapiens
Locus 3 q 13.1
A maradványok száma 207  aminosav
Bejön 7879
UniProt P51149
Együtt ENSG00000075785
EKT 1T91 , 1YHN , 3LAW

GENATLÁK • Géntesztek • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega

A Ras vagy RAB7A rokon Rab-7a fehérje (angolul: Ras-related protein Rab-7a ) egy olyan fehérje, amelyet emberben a RAB7A gén kódol .

A Ras-asszociált Rab-7a fehérje részt vesz az endocitózisban , amely folyamat olyan anyagokat vezet be a sejtekbe. Az endocitózis folyamata úgy működik, hogy a sejtmembránt a sejten kívüli anyag (pl. Fehérje) köré hajtja, majd vezikulumot képez . Ezután a vezikulát bejuttatjuk a sejtbe, és lehasítjuk a sejtmembránról. A RAB7A fontos szerepet játszik a vezikulák sejten belüli mozgásában, valamint a vezikulák kereskedelmében.

Különböző RAB7A mutációk kapcsolódnak az 1C típusú örökletes szenzoros neuropathiához (HSN IC), más néven 2B típusú Charcot-Marie-Tooth szindrómához (CMT2B).

Funkció

A RAS-rokon GTP-kötő fehérjék RAB családjának tagjai a vezikuláris transzport fontos szabályozói, és specifikus intracelluláris rekeszekben helyezkednek el. A RAB7 a késői endoszómákban lokalizálódott, és fontosnak találták a késői endocita útvonalban. Ezenkívül alapvető szerepet játszott a Helicobacter pylori VacA citotoxinja által kiváltott sejtek vakuolizációjában .

A RAB7A kulcsszabályozóként működik az endo-lizoszomális kereskedelemben, szabályozza a korai és késői endoszómális érést, a plusz vég és a plusz vég felé irányított migrációt és endoszómális helyzeteket, valamint az endoszóma-lizoszóma transzportot a fehérje-fehérje interakció különböző kaszkádjain keresztül .

A RAB7A részt vesz bizonyos speciális endoszomális membrán trafikák szabályozásában is , például a melanoszómák érésében az SOX10 és az onkogén MYC modulációjával . A lizoszomális útvonal mutációi a tumor progressziójához vezetnek a melanoma sejtekben.

Szöveteloszlás

A RAB7 széles körben expresszálódik; magas expresszió található a vázizomzatban, mert szerepet játszik a jelátviteli endoszómák hosszú távú retrográd transzportjában az axonokban .

Kényelmetlen

A RAB7A gén emberben a 3. kromoszómán helyezkedik el , konkrétan a 128 726 135 és 128 814 797. bázispár hosszú q karján . A helyet térképezéssel találtuk meg, amelyet először Davies és munkatársai végeztek. 1997-ben a RAB7A gén feltérképezésére a 3. kromoszómán PCR elemzés segítségével . 1995-ben Barbosa és mtsai térképezték fel a 9. kromoszómán egerekben. Végül pedig, a in situ hibridizáció által fluoreszcencia (FISH), Kashuba et al. 1997-ben képesek voltak feltérképezni a RAB7A gént a 3q21-re.

A RAB7a-t klónozták egy humán placenta cDNS könyvtár szűrésével patkány Rab7 cDNS-sel, hogy megmutassák, hogy a RAB7a cDNS 207 aminosavból álló proteint kódol, amelynek szekvenciája 99% -ban megegyezik az egér patkányától és kutyájától, valamint 61% -ban azonos Rab7a élesztő. Használata Northern-blot analízissel , Vitelli et al. (1996) azt találták, hogy a RAB7a ben kifejezett alatt formájában transzkriptumok 1,7 és 2,5 kb méretű az összes vizsgált sejtvonalakban, de van egy nagy különbség volt a teljes mRNS mennyiségét RAB7a közötti vonalak celluláris.

Szabályozás

RAB7a szint és funkció kimutatták, hogy független legyen a melanocita sejtvonal-specifikus transzkripciós faktorok ( MITFs ), de a legújabb kutatások azt mutatják, hogy SOX10 (neuroektodermális mester modulátor) és MYC (egy onkogén) a legjelentősebb. Szabályozók. A Rab7a-t a SOX10, illetve a MYC szabályozza a származásspecifikus vezetékekben. Tanulmányok azt mutatják, hogy a RAB7a specifikusan szabályozható MITF-független módszerekkel, például az SOX10 vagy a MYC szintjének megváltoztatásával, hogy befolyásolja a tumor proliferációját, különösen melanomában [14] .

Az antiszensz RNS-t használó vizsgálatokban a RAB7 gén expressziójának HeLa sejtekben történő visszaszorítása antiszensz RNS alkalmazásával súlyos sejtek vakuolizációját idézi elő, amely hasonlít a Chediak - Higashi szindrómában szenvedő betegek fibroblasztjaiban megfigyelt fenotípusra .

Növekedési faktor jelenlétében az emlős Rab7 növekedési faktor gátlása nem volt hatással a tápanyag transzporter expressziójára egér pro-B limfocita sejtekben. A növekedési faktortól megfosztott sejtekben azonban a Rab7 működésének blokkolása megakadályozta a glükóz és az aminosav transzporter fehérjék eltávolítását a sejtfelszínről. Amikor a Rab7-et gátolták, a növekedési faktortól megfosztott sejtek fenntartották mitokondriális membránpotenciáljukat, és hosszan tartó, növekedési faktortól független és tápanyagfüggő sejt-túlélést mutattak. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a RAB7 proapoptotikus fehérjeként funkcionál azáltal, hogy korlátozza az autonóm tápanyagok sejtekben történő felszívódását.

Interakciók

Kimutatták, hogy a RAB7A kölcsönhatásba lép a RILP-vel és a CHM-mel. Kimutatták, hogy a RILP kulcsfontosságú szerepet játszik a lebomló rekeszekbe történő transzport szabályozásában a Rab7 segítségével, és megkötheti a Rab7 működését a citoszkeletonhoz . A RILP a Rab7 downstream effektoraként működik, és ez a két fehérje együttesen szabályozza a késői endocita kereskedelmet.

További kulcsfontosságú kölcsönhatások a RAC1 (hasonlóság szerint), NTRK1 / TRKA (hasonlóság szerint), C9orf72 (hasonlóság szerint), CHM (a Rab geranylgeranyltransferase komplex szubsztrátkötő alegysége) és RILP, valamint a PSMA7, RNF115 és FYCO1. Kölcsönhatásban van a PIK3C3 / VPS34-PIK3R4 komplextel. A GTP-hez kapcsolódó űrlap kölcsönhatásba lép az OSBPL1A-val és a CLN3-mal. Kimutatták, hogy a Rab7A kölcsönhatásba lép a Retromer komplextel is, valószínűleg a Vps35 alegységen keresztül.

Klinikai jelentőség

A RAB7 egy kicsi GTPáz , amely több mint 35 tumortípusban képes rosszindulatú daganatot okozni. A RAB7 a korán kiváltott melanoma mozgatórugója, amelynek szintje meghatározhatja a metasztázis kockázatát. A RAB7A gén a RAB géncsaládba tartozik , amely az onkogének RAS családjába tartozik . Ezek a RAB család génjei adják az utasításokat a vezikulák kereskedelméhez szükséges fehérjék előállításához. Ezek a fehérjék GTPázok, és kapcsolóként működnek, amelyet a GTP és a GDP molekulák aktiválnak és deaktiválnak .

Melanóma

A melanómasejtek olyan fejlődési memóriát tartanak fenn, amely tükrözi a vezikulák kereskedelmének egyedi vezetékeit. Úgy gondolják, hogy a Rab7 szabályozza ezen agresszív daganatok proliferatív és invazív potenciálját, amikor azonosítják a melanomában dúsított endolizoszómás gének klaszterét . A lizoszómákkal, az eukarióta sejtek univerzális jellemzőjével járó lebomlás a tumor típusától és stádiumától függően elterelhető. Annak megállapítása, hogy a RAB7-et az SOX10 és a MYC vezérli az MITF-től függetlenül, fontos alapvető és transzlációs következményekkel jár. A Sox10-et nem gátolják az MITF lefelé szabályozó mechanizmusok, amelyek közül néhány BRAF- mutációt is tartalmaz , viszonylag gyakoriak a rosszindulatú melanomában. Ez biztosíthatja a fejlesztési memóriát a RAB7 kifejezésében. Úgy gondolják, hogy az agresszív melanomák invazív frontján a RAB7 lefelé történő szabályozását epiteliális és mezenhimális jellegű mechanizmusok modulálják, mint amilyeneket a közelmúltban leírtak a prometasztatikus fenotípusokhoz kapcsolódó transzkripciós kapcsoló mögött. Más szavakkal, a melanoma sejtek eredendően függenek a kicsi GTPáz RAB7-től, amelyet egy lizoszomális géncsoporton belül azonosítottak, amely megkülönbözteti ezt a rosszindulatú daganatot több mint 35 daganattípustól. Az emberi sejtekben végzett elemzések, a klinikai minták és az egérmodellek bebizonyították, hogy a RAB7 a korán kiváltott melanoma hajtóereje, amelynek szintjeit úgy lehet beállítani, hogy elősegítse a tumor invázióját, és végül meghatározza az áttétes kockázatot. Fontos megjegyezni, hogy a RAB7 szintje és funkciója független volt az MITF-től, és hogy a SOX10 neuroektodermális mestermodulátor és a MYC onkogén a RAB7a kulcsszabályozói.

Charcot-Marie-Tooth 2B

Charcot - Marie - Tooth neuropathia, örökletes motoros és szenzoros neuropathia (HMSN) és peroneális izomsorvadás (PMA) néven is ismert. Ez az örökletes rendellenességek genetikailag és klinikailag heterogén csoportja, amelyet jelentős érzékszervi veszteség jellemez, amelyet gyakran bonyolít a lábujjak vagy a lábak súlyos fekélyes megcsonkítása és változó motoros érintettség. Missense mutációk a RAB7A-ban, a kis GTPáz Rab7-et kódoló génben a CMT2B-t okozzák és növelik a Rab7 aktivitását. A Rab7 mindenütt expresszálódik, és részt vesz a lizoszómális lebontásban. Jelenleg gyógyíthatatlan, ez a betegség az egyik leggyakoribb öröklődő neurológiai rendellenesség, amely kb. 2500 emberből 1-et érint, vagyis kb. 23 000 embert az Egyesült Királyságban és 125 000 embert az Egyesült Államokban. A CMT-t korábban az izomdisztrófia egyik altípusába sorolták .

Hivatkozások

  1. Az itt feltüntetett tömeg és maradékok száma megegyezik a fehérje prekurzor értékével, amelyet a gén transzlációja eredményez, a transzláció utáni módosítások előtt , és jelentősen eltérhetnek a funkcionális fehérje megfelelő értékeitől .
  2. „  Humán Rab7 és Rab9 cDNS szekvenciák klónozása és feltérképezése és egy Rab9 pszeudogén azonosítása  ”, Genomics , vol.  41, n o  1,1997. április, P.  131–4 ( PMID  9126495 , DOI  10.1006 / geno.1997.4644 )
  3. „  NotI linking / jumping klónok a humán 3. kromoszómából: a TFRC, RAB7 és HAUSP gének feltérképezése leukémiában átrendeződött és szilárd daganatokban deletált régiókba  ”, FEBS Letters , vol.  419, n  2-3 csont ,1997 december, P.  181-5 ( PMID  9.428.630 , DOI  10.1016 / S0014-5793 (97) 01449-X )
  4. "  RAB7A Genetics Home Reference  " , az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtára (elérhető : 2014. október 21. )
  5. "  I. típusú örökletes szenzoros neuropathia  ", Orphanet Journal of Rare Diseases , vol.  3, n o  7,2008. március, P.  7 ( PMID  18348718 , PMCID  2311280 , DOI  10.1186 / 1750-1172-3-7 , olvassa el online )
  6. "  Enter Gene: RAB7A RAB7A tagja Ras onkogén család  "
  7. "  A kis GTP-ase késői endoszomális fehérje RAB7 mutációi Charcot-Marie-Tooth 2B típusú neuropathiát okoznak  ", American Journal of Human Genetics , vol.  72, n o  3,2003. március, P.  722–727 ( PMID  12545426 , PMCID  1180247 , DOI  10.1086 / 367847 )
  8. "  A humán Rab7 GTP-ase komplementer dezoxiribonukleinsav molekuláris klónozása és expressziójának elemzése  ", Biokémiai és Biofizikai Kutatási Közlemények , vol.  229, n o  3,1996 december, P.  887–890 ( PMID  8954989 , DOI  10.1006 / bbrc.1996.1897 )
  9. "  Humán Rab7 és Rab9 cDNS szekvenciák klónozása és feltérképezése és egy Rab9 pszeudogén azonosítása  ", Genomics , vol.  41, n o  1,1997. április, P.  131–134 ( PMID  9126495 , DOI  10.1006 / geno.1997.4644 )
  10. "A  Rab7 megakadályozza a növekedési faktortól független túlélést azáltal, hogy gátolja a sejtek autonóm tápanyag-transzporter expresszióját  ", Developmental Cell , vol.  5, n o  4,2003. október, P.  571–82 ( PMID  14536059 , DOI  10.1016 / s1534-5807 (03) 00291-0 )
  11. "  Rab-interakciós lizoszomális fehérje (RILP): a lizoszómákba történő transzporthoz szükséges Rab7 effektor  ", The EMBO Journal , vol.  20, n o  4,2001. február, P.  683–93 ( PMID  11179213 , PMCID  145419 , DOI  10.1093 / emboj / 20.4.683 )
  12. "Az  emberi Vam6p elősegíti a lizoszóma csoportosulását és a fúziót in vivo  ", The Journal of Cell Biology , vol.  154, n o  1,2001. július, P.  109–22 ( PMID  11448994 , PMCID  2196876 , DOI  10.1083 / jcb.200102142 )
  13. "  Monoprenilezett Rab7 GTPáz kristályosítása és előzetes röntgendiffrakciós elemzése Rab escort fehérjével komplexben  ", Journal of Structural Biology , vol.  141, n o  1,2003. január, P.  93–5 ( PMID  12576024 , DOI  10.1016 / S1047-8477 (02) 00634-2 )
  14. "  A REP-1 mérsékelt megkülönböztetése a Rab7 x GDP és a Rab7 x GTP között a disszociációs ráta nagyságrendbeli különbségéből adódik  ", FEBS Letters , vol.  425, n o  3,1998 április, P.  460–4 ( PMID  9563513 , DOI  10.1016 / S0014-5793 (98) 00290-7 )
  15. "  A RILP kis GTPase Rab7 toborzásának strukturális alapjai  ", The EMBO Journal , vol.  24, n o  8,2005. április, P.  1491–1501 ( PMID  15933719 , PMCID  1142575 , DOI  10.1038 / sj.emboj.7600643 )
  16. "  A RILP egyedülálló régiója megkülönbözteti rokon fehérjeitől a lizoszomális morfológia szabályozásában, valamint a Rab7-gyel és Rab34-kel való kölcsönhatásában  ", Molecular Biology of the Cell , vol.  15, n o  22004. február, P.  815–826 ( PMID  14668488 , PMCID  329395 , DOI  10.1091 / mbc.E03-06-0413 )
  17. „A  CLN3 neuronális ceroid lipofuscinosis fehérje kölcsönhatásba lép a motorfehérjékkel és módosítja a késői endoszomális rekeszek elhelyezkedését  ”, Cellular and Molecular Life Sciences , vol.  69, n o  12,2012. június, P.  2075–2089 ( PMID  22261744 , DOI  10.1007 / s00018-011-0913-1 )
  18. "Az  endoszómákba történő retromer toborzás szabályozása a Rab5 és Rab7 egymás utáni hatásával  ", The Journal of Cell Biology , vol.  183, n o  3,2008. november, P.  513–26 ( PMID  18981234 , PMCID  2575791 , DOI  10.1083 / jcb.200804048 )
  19. "A  RAB7 szabályozza a melanoma progresszióját az endolysosomális útvonal vonalspecifikus vezetékeinek kihasználásával  ", Cancer Cell , vol.  26, n o  1,2014. július, P.  61–76 ( PMID  24981740 , DOI  10.1016 / j.ccr.2014.04.030 )
  20. "  Physical Medicine and Rehabilitation for Charcot-Marie-Tooth Disease  " , Medscape (hozzáférés : 2014. november 4. )
  21. „  Neurológiai diszfunkció és axonális degeneráció 1A típusú Charcot-Marie-Tooth betegségben  ”, Brain , vol.  123, n o  7,2000. július, P.  1516–27 ( PMID  10869062 , DOI  10.1093 / agy / 123.7.1516 )
  22. "Az  emberi Rab7 mutáció utánozza a Charcot-Marie-Tooth 2B típusú neuropathia jellemzőit Drosophilában  ", Neurobiology of Disease , vol.  65,2014. május, P.  211–9 ( PMID  24521780 , DOI  10.1016 / j.nbd.2014.01.021 )

Külső linkek