A onkogének (a görög onkos , ami azt jelenti, ömlesztett, tömege, vagy a tumor és Genos jelenti generációs, születés, származás) egy osztály a gének , amelynek expressziója elősegíti a kialakulását a rák . Ezek olyan gének, amelyek szabályozzák az onkoproteinek szintézisét , amelyek olyan sejtek , amelyek stimulálják a sejtosztódást, vagy gátolják a sejtek rendellenes szaporodását kiváltó programozott sejthalált ( apoptózist ) .
Az onkogén kifejezés olyan vírusokat is jelölhet, amelyek rákos megbetegedések megjelenését okozzák. Onkovírusokról beszélünk .
A test alkotja körülbelül 10 14 sejtek ami több, mint 200 különböző sejttípusok alkotó szöveteket (vérsejtek, idegsejtek, a csírasejtek, stb). Ezekben a szövetekben a sejtek proliferációját életünk során szigorúan ellenőrzik; egyes sejtek ( neuronok ) nem igényelnek állandó megújulást, mások folyamatosan szaporodnak (vér vagy bőrsejtek). Ezt a normális sejtszaporodást az aktiváló faktorok (a sejtosztódás serkentői) és a gátló tényezők (a sejtosztódás fékei) közötti állandó egyensúly szabályozza. Ennek az egyensúlynak bármilyen változása vagy a sejtes homeosztázis megdöntheti a mérleget akár a gátló oldalon, amely esetben a sejt meghal és eltűnik, akár az aktivátor oldalán, és a sejt ellenőrizhetetlenül osztódik fel, és rákot okozhat .
Vázlatosan analógiát tehetünk egy autó és egy cella között . Ha a gázpedált és az autó fékeit vezérlő rendszerek jó állapotban vannak, akkor tökéletesen szabályozott utazási sebességet tud elérni. Ezért egy olyan autót, amelyben a gázpedál tartósan be van kapcsolva, vagy pedig nincs fékje, egy őrült versenyre indítják, amelyet katasztrófa nélkül már nem lehet megállítani! A rákos sejtekben ez pontosan ugyanúgy történik.
A rákos megbetegedésekkel összefüggő gének három tág kategóriája létezik : onkogének (ez a cikk), daganatelnyomó gének és DNS- javító gének .
A proto-onkogének a sejtproliferáció pozitív szabályozói (a "gyorsítók"). Hiperaktívvá válnak, és módosulásuk (onkogénben) domináns, mert elegendő, ha a két allél egyike mutálódik. Jelenleg több mint 100 protoonkogént azonosítottak. A legismertebbek a Ha-ras, a myc és az abl gének .
A második kategória a tumor szuppresszor génjeit tartalmazza, amelyek a sejtproliferáció negatív szabályozói (a „fékek”), különösen a p53 fehérjével. Inaktiválása a karcinogenezis leggyakoribb megindulása, ez egy recesszív típusú mutáció. Az anti-onkogén inaktiválása vagy a protoonkogén aktiválása hasonló hatással van a sejtproliferációra és a genetikai rendellenességek előfordulására.
Vannak olyan javító gének is, amelyek képesek kimutatni és helyrehozni azokat a DNS-károsodásokat, amelyek megváltoztatták az onkogéneket vagy a tumorszuppresszor géneket. Ezek a javító rendszerek inaktiválódnak a rákos sejtekben is.
A rák genetikai patológiák, vagyis a fent leírt gének mennyiségi és / vagy minőségi módosításából származnak. Mivel ezek szomatikus genetikai változások, amelyek csak a beteg szövetekben vannak jelen, a legtöbb rák nem örökletes. A rákcsalád (az emberi rákok 10% -a) egy gén alkotmányos változásával (vagy csírájával) jár együtt. Ez a változás tehát testünk minden sejtében jelen van, beleértve az ivarsejteket is, ezért továbbterjedhet az utódokra.
A sejtranszformáció megfelel egy normális eukarióta sejt rákos állapotba történő átjutásának . Nem tévesztendő össze a baktériumok transzformációjával, amely egy teljesen más jelenség.
Elsőként a c-onc és a v-onc kifejezéseket használták. A V-onc (virális onkogén) megfelel egy transzformáló retrovírus (RNS vírus) által hordozott DNS-szekvenciának (általában egy gén ). Ez a v-onc szekvencia felelős a retrovírus rákosító erejéért . Amikor D. Stehelin és munkatársai 1976-ban megmutatták, hogy ezek a v-onc szekvenciák megfelelnek a sejt géneknek, amelyeket a vírus módosított és beépített a genomjába, ezeket a sejt géneket c-onc-nak (sejtes onkogénnek vagy protoonkogénnek) nevezték. Ezek a retrovírusok specifikusak az állatokra (egerek, csirke vagy hasonlók). Humán tumorban nem mutattak ki v-onc szekvenciához társított retrovírust. Ezeknek a retrovírusoknak az elemzése lehetővé tette számos v-on izolálását és ennek következtében a sejt-c-onc ekvivalensek azonosítását. Ezt követően az emberi daganatok részletesebb genetikai elemzése a következő tényeket tárta fel:
Általánosságban úgy vélik, hogy három fő genetikai módosítás létezik, amelyek megváltoztathatják a protoonkogént: génmutációk , transzlokációk és amplifikációk. Minden esetben hiperaktív terméket kapunk, amely stimulálja a sejtosztódást úgy, hogy elkerülje a normális szabályozást.
Az első vírusos onkogént, a csirke szarkóma vírus v-SRC génjét, amelyet Rous fedezett fel 1911-ben, 1975-ben klónozták. A vírusos onkogének (v-onc) vizsgálata lehetővé tette normális sejtegyenértékeik, a protoonkogének (c - onc).
Vezetéknév | Rák (*) | A módosítás típusa (**) |
---|---|---|
HRAS / KRAS és NRAS | Szinte minden emberi rák | Pontmutációk a 12. és 13. kodonnál |
Her2 (ErbB2 vagy neu) | Mellrák (30%) | A gén amplifikációja |
Hdm2 | Sarcomas | A gén amplifikációja |
N-Myc | Neuroblastomák (20%) | A gén amplifikációja |
TAL1 | T-sejtes leukémia (az ALL-T 30% -a) | A gén átrendeződése |
Fli-1 | Ewing-szarkóma (80%) | Kromoszóma transzlokáció |
MLL | Különböző eredetű leukémia | Kromoszóma transzlokáció |
CCND1 (ciklin D1) | Mellrák (15%), Fej és nyak (30%) | A gén amplifikációja |
RET | Medulláris pajzsmirigyrák (35%) | Kromoszóma transzlokáció |
PML | Akut promyelocytás leukémia | Kromoszóma transzlokáció |
Béta-katenin | Vastagbél rák | Pontmutációk |
Abl | Krónikus mieloid leukémia (95%) | Kromoszóma transzlokáció |
c-myc | Szinte minden emberi rák | Kromoszóma transzlokáció, gén amplifikáció |
(*) csak a leggyakoribb rákokat jelzik (**) csak a leggyakoribb változásokat jelzik
sejtszintű onkogének, például c-fos, c-src, c-jun (és mások), amelyeknek az emberi rákkal való összefüggése formálisan nem bizonyított, nem szerepelnek ebben a listában. Sok állatból izolált onkogén és tumor szupresszor gén nincs összefüggésben rákos patológiákkal emberben.
Az onkogének kiemelt célpontok az új rákellenes molekulák kifejlesztésében. Mivel az onkogének aktiváló hatást gyakorolnak a sejtproliferációra, logikusnak tűnik azt gondolni, hogy gátlásuk rákellenes hatást fejthet ki. Másrészt, mivel sok onkogén különbözik a normál sejtek protoonkogénjeitől (mutált formák, fúziós fehérjék), feltételezhető, hogy ezek az új molekulák csak tumorsejteket fognak megcélozni. A kutató laboratóriumok és a gyógyszeripar által kifejlesztett több ezer molekula közül jelenleg csak néhányat alkalmaznak szisztematikusan a rákterápiában.
Ennek a terápiás stratégiának a legkiemelkedőbb példája az STI571 ( imatinib vagy Glivec) kifejlesztése volt , amely egy molekula, amely specifikusan gátolja a Bcr-Abl onkogént, amely a krónikus mieloid leukémia közel 100% -ában található meg . Ezt követően kiderült, hogy ennek a molekulának nagyon hatékony terápiás hatása van az emésztőrendszer bizonyos rákjaival, az úgynevezett gyomor-bél stromális tumorokkal szemben is , amelyek eddig nagyon ellenállóak voltak bármely más terápiával szemben. Ebben az esetben a megcélzott onkogén a c-kit .
Két olyan anyag, az arzén és a retinsav , amelyek kifejezetten az akut promyelocytás leukémia onkogénjére irányulnak , terápiás hatást gyakorolnak az ilyen típusú leukémiában szenvedő betegeknél.