Krónikus mielogén leukémia

Krónikus mielogén leukémia Cell a metafázisban , pozitív az átrendeződés a bcr / abl átrendeződés a kimutatható hibridizációs in situ fluoreszcencia (FISH) . Kulcsadatok

Különlegesség	Onkológia

Osztályozás és külső erőforrások

ICD - 10	C92.1
CIM - 9	205.1
ICD-O	M 9875/3
OMIM	608232
BetegségekDB	2659
MedlinePlus	000570
eGyógyszer	199425
eGyógyszer	med / 371
Háló	D015464
Drog	Uramustin ( en ) , buszulfán , idarubicin , ciklofoszfamid , Plicamicin ( en ) , hidroxi-karbamid , tioguanin-hidrát ( d ) , imatinib-mezilát ( d ) és pipobromán

Orvosi figyelmeztetés

A krónikus mielogén leukémia ( CML ) egy proliferációs myeloid monoklonális domináns érés, a granuláris törzs lép- és medulláris szintjének blokkolása nélkül.

Emberben ez a 4 fő myeloproliferatív szindróma egyike ( polycythemia vera , esszenciális thrombocythemia és myeloid splenomegalia ). Főleg a 30-50 év közötti felnőtteket érinti, és a benzolnak és az ionizáló sugaraknak való kitettség kedvez .

Klinikai tünetek

A kezdet alattomos, és néhány eset véletlenül kiderül egy rutinszerű vérkép során nyilvánvalóan egészséges személyeknél.

Általános tünetek

Az általános állapot az elején jól megmaradt. A láz hiányzik, vagy lázra csökken . A beteg azonban fáradtságot, izzadást, inappetenciát, néha nehézlégzést tapasztal . Bizonyos alanyok eleinte hipertireózissal gyanúsíthatók  : valóban fokozott a bazális anyagcsere, de ez a leukémiás proliferáció (az összes neoplasztikus állapot hipermetabolizmusa ) következménye.

A vér rendellenességével kapcsolatos tünetek

A vérszegénység és a fertőzésekre való hajlam általában az evolúció első hónapjaiban hiányzik, mert a fehérvérsejtek működőképesek. Kicsit gyakrabban hajlamosak a vérzésekre (ínyi vérzések, orrvérzés , purpura , vérzések a fogak avulziói során).

A leukémia szövetének kialakulásával kapcsolatos tünetek

a) A lép nagy ( splenomegalia ): néha a bal csípőcsontot érinti. Nehéz és fájdalommentes, hacsak nincs perisplenitis . Ebben az esetben észlelhető súrlódás tapintással vagy auszkultációval. A splenomegalia gyakran az epigastriumban vagy a bal hypochondriumban jelentkező nehézséggel, perisplenitis esetén néha súlyos fájdalommal jelentkezik.

b) A nyirokcsomók az esetek többségében nem megnagyobbodnak. A lymphadenopathiás formákat általában súlyosnak tekintik.

c) A máj gyakran kissé megnagyobbodott, legalábbis a végén.

d) A csontok fájdalmasak lehetnek, spontán módon vagy nyomás alatt.

Citogenetika és etiológia

Kezdeti rendellenességek

• Philadelphia kromoszóma (Ph):
  ez egy hosszú karján megrövidült 22 kromoszóma, leggyakrabban egy reciprok t (9; 22) (q34; q11) úgynevezett standard transzlokáció eredménye . Ebben vagy más formában az esetek több mint 90% -ában van jelen.
• Gén töréspontok:
  • a 9. kromoszómán helyezkedik el (ahol a hosszú kar nyúlása van), az ABL gén 1 nagy intronjában, amely nukleáris és citoplazmatikus terméke révén ATM , RB1 és p53 segítségével szabályozza a sejtek szaporodását , különösen, ha A DNS károsodás megjavítást igényel  ;
  • a 22. kromoszómán pedig a b2 és b3, illetve b3 és b4 exonok között, a BCR gén M-bcr zónájának néhány kb-jén, ahol az összes páciens hatáspontjai csoportosítva vannak.
• BCR / ABL
  neogén : Kiméra neogén képződik: BCR / ABL. A kezdeti része BCR, annak promoter , maradt 22. kromoszómán, készül folytonosságot a fragmens az ABL, ami szinte a teljes gént, amely származott kromoszóma 9.
  A messenger van lefordítva egy hibrid protein, P210 Bcr -Abl (210 kDa). Nagyrészt domináns, egy kis mennyiségű rövidebb formához, a p190-hez kapcsolódik, amely itt a hírvivő alternatív splicingjéből származik (izoláltan jellemzi az akut limfoblasztos leukémiát ).
• Változatok
  A transzlokációs komplexek (az esetek valamivel kevesebb, mint 10% -a) a 9. és 22. kromoszómán kívül egy vagy több kromoszómát is magukban foglalnak, de a b2 / a2 vagy a b3 / a2 fehérjék termelését eredményezik.
  
  A betegek 5% -ában a BCR / ABL kimutatható, míg a kariotípus normális. Ezekben a Ph-BCR / ABL + CML-ben a szokásos megjelenésű és evolúció a malignus populáció egyetlen jelzője, és molekuláris biológiához (és / vagy in situ hibridizációhoz ) kell folyamodni ezen esetek azonosításához és követéséhez.
  
  Ezen különféle fehérjefajok hatása továbbra is ellentmondásos. Vannak ritka formája, a P230, az úgynevezett polinukleáris , gyakran egy lassabb előrehaladása hyperplatelet betegség és egy ritka, agresszív myelomonocytás entitás p190.
• Úgynevezett atipikus CML Az
  eredetileg CML-t idéző ​​esetek körülbelül 5% -ában nincs sem Ph, sem BCR / ABL fúzió. A hematológiai árnyalatok megkülönböztetik ezeket a kedvezőtlenebb evolúciójú hemopathiákat.

Másodlagos anomáliák

További kromoszóma (szupernumerikus kromoszómák + 8, + Ph, + 19, izo 17q jelenléte) és / vagy gén (feltűnő p53, p16, Rb) eltérések szinte állandóak az AT idején. Genomikus instabilitás következtében alakulnak ki, amely a Bcr-Abl-től függ, és a CML szerves része. Legalább részben összekapcsolható a különféle DNS- helyek rendellenes metilációjával . Ezen rendellenességek száma és jellege befolyásolja a prognózist, a terápiás választást és a betegség lefolyását.

Laboratóriumi vizsgálatok

• Vérszámlálás
  • A fehérvérsejtek nagyobbak, mint 50 g / l, és jellemzően 100 és 300 G / l (100 000 és 300 000 / mm3) között vannak. Számuk azonban jóval nagyobb lehet, és elérheti az 1000 G / L-t (azaz 1 millió / mm3): ezekben az esetekben fordul elő, hogy a csőben lévő vér ülepedése vastag krémes leukocita réteget mutat az eritrocita üledék és a plazma, hogy a betegség valóban megérdemli a leukémia ("fehérvér") nevet, amelyet Virchow adott neki . A krónikus mielózis sub- és aleukémiás formája ritka. Minőségi szempontból ezeket a GB-t főleg érett granulociták képviselik , főként neutrofilek (50-70%). Az eozinofilek és a bazofilek szintén nagyon sokak. A vér fehér populációjának többi részét a granulociták közvetlen prekurzorai képviselik: metamielociták , mielociták és promielociták , különösen a neutrofilek. A mieloblasztok száma kevés (1-5%). Számos megjelenésük az akut átalakulás kezdetét jelzi.
  • Vörösvérsejtek  : nincs vagy közepesen vérszegénység, legalábbis kezdetben. Találhatunk néhány eritroblasztot . A terminális periódusban az anaemia súlyosvá válik.
  • Vérlemezkék  : az elején gyakran nő a vérlemezkék száma. A thrombocytopenia akut transzformációval mozgott.

• Myelogram
  • A csontvelő nagyon gazdag sejtekben, a granulopoetikus szövet hiperpláziáját mutatja.

• Citogenetika és molekuláris biológia
  • Kariotípus  : a Philadelphia t (9:22) kromoszóma és esetleges további kromoszóma-rendellenességek kimutatása és monitorozása . Az esetek 95% -a Ph +, csak 5% -a Ph.
  • FISH  : a Bcr-Abl fúziós gén keresése és monitorozása.
  • RT-PCR

• Egyéb vizsgálatok: a húgysav szintje a vérben és a vizelet kiválasztása a vizeletben általában megnő, a proliferáló szövet nukleinsavainak hipermetabolizmusával összefüggésben.

Evolúció és prognózis

A krónikus mielogén leukémia (CML) már régóta rossz prognózisú betegség, amely óhatatlanul akut leukémiává alakul át, amely minden terápiás lehetőséget elkerülhet.

Az allogén csontvelő-transzplantáció volt az egyetlen rendelkezésre álló gyógyító kezelés abban az időben, de nem minden beteg részesült ebben, mivel a kompatibilis donorok ritkák voltak, és halálozási aránya megközelítette a 20% -ot.

A 2000-es évek eleje óta új, úgynevezett célzott terápiák, amelyek lehetővé teszik a rákos sejtek anarchikus növekedésének megfékezését, átalakították a betegség prognózisát. A CML-ben szenvedő betegek most arra számíthatnak, hogy állapotuk olyan mértékben stabilizálódik, hogy lehetővé tegyék a szakmai tevékenység folytatását, folyamatos kezelés mellett, normális várható élettartammal. Ezen új terápiák első képviselője az imatinib- mezilát ( Glivec ), amely a BCR / ABL tirozin-kináz aktivitás kompetitív inhibitora . 2001-ben európai forgalomba hozatali engedélyt kapott, mint ritka myelogén leukémia kezelésére szolgáló ritka betegségek gyógyszere. Új molekulák állnak rendelkezésre a Glivec-nek rezisztens egyének számára , mint például a 2006 óta forgalmazott dasatinib ( Sprycel ) és 2008 óta a nilotinib ( Tasigna ).

Differenciáldiagnózisok

A CML aligha keverhető össze a leukemoid reakciókkal, amelyek nem leukémiás állapotok, amelyekben a hematológiai kép és néha a klinikai kép (vérszegénység, nagy lép, vérzés) némi hasonlóságot mutat a leukémiákkal. A differenciáldiagnózis valószínűleg esszenciális thrombocythaemia lehet . A kariotípus lehetővé teszi a patológia teljes megkülönböztetését.

Bonyodalmak

• Vaszkuláris: trombózis és vérzések A
  myeloproliferatív szindrómát kísérő thrombocytosis és thrombocytopenia a vénás trombózis és a vérzés oka lehet (gondoljunk a peptikus fekélyre). Az esetlegesen társuló trombopátia növeli a vérzés kockázatát.
• Érrendszeri: leukostasisnak
  leukostasisnak miatt hyperleukocytosis okozhat akut légzési elégtelenség. Leukémiás retinitis a fundusban is megfigyelhető.
• Anyagcsere: hiperurikémia A
  hiperurikémia, a hiperleukocitózis következménye, köszvényes rohamokkal vagy vese kólikával jelentkezhet
• Hematológiai szempontból: splenomegalia A splenomegaliát
  bonyolíthatja hemodilúció és hiperplenizmus, amelyet thrombocytopenia és vérszegénység kísér. Ha ő nagyobb, lépi infarktusok léphetnek fel, vagy akár léprepedés veszélye is fennállhat.
• Hematológiai: csontvelő elégtelenség
  A betegséget kísérő myelofibrosis lehet a csontvelő elégtelenségének oka. Ezután a pancytopeniát (vérszegénység, thrombocytopenia és neutropenia) találjuk meg, amelyet aszténia, vérzések és pyogén fertőzések jelentenek meg. A csontvelő meghibásodása oka lehet az is, hogy az éretlen sejtek, a robbanások a gerincvelőt a betegség felgyorsult vagy akut fázisa alatt invázió alá vetik.
• Hematológiai: akut leukémia
  A kezeletlen kúra alatt a szekunder akut leukémiává alakulás vagy akutizáció állandó. Az esetek 70% -ában akut mieloid leukémia, 20% -ban akut limfoid leukémia és 10% akut differenciálatlan leukémia. Az átalakulás az általános állapot megváltoztatásával, a daganatos szindróma megjelenésével, a csontvelő elégtelenségével és a vérkép blasztjainak növekedésével nyilvánul meg. Nagyon rossz prognózis esetén a másodlagos akut leukémia lefolyása általában kevesebb, mint 6 hónap alatt végzetes. A jelenlegi kezelések, a csontvelő-transzplantáció, az interferon, a Glivec átalakította a prognózist.

Kezelés

Nagyon ritka kivételekkel a krónikus mielogén leukémia továbbra is gyógyíthatatlan. A célzott terápiák közelmúltbeli érkezése előtt a hagyományos gyógyszerek, például Misulban és Hydrea átlagos túlélési aránya 5 év volt, és az eredmény következetesen végzetes volt az akut leukémiává történő átalakulás következtében. A kezelés célja az akut transzformáció lehető legnagyobb késleltetése és a leukocitózis szabályozása volt a szövődmények megelőzése érdekében.

Gyógyítás lehetséges csontvelő-transzplantáció után akár család (testvérek), akár családon kívüli donor után 50 év alatti betegek számára.

Az alfa-interferon sokkal hosszabb remissziókat ér el.

Számos gyógyszerforradalom is folyamatban van, az 1990-es évek vége óta megjelennek az új gyógyszerek piacán: például a Glivec, a Sprycel vagy akár a Tasigna. Ami a Glivec-et ( Imatinib ) illeti, radikálisan megváltoztatja a prognózist, lehetővé téve a betegek számára, hogy a kezelés megfelelő figyelemmel kísérése mellett normális várható élettartam és jó életminőség legyen. Ez a 2001-ben forgalomba hozott kezelés lehetővé teszi a rákos sejtek megcélzását: a CML kromoszóma-rendellenessége transzlokációt okoz a 9. és 22. kromoszóma között (a bcr és abl gének szintjén), amely lehetővé teszi egy olyan fehérje képződését, amely aberrált (súlyosbította) ) tirozin-kináz aktivitás. Azonban ez a tevékenység "parancsot ad" a sejteknek, hogy anarchikus módon szaporodjanak, és megakadályozza őket az apoptózis (programozott sejthalál) átesésében. A Glivec gátló hatású a tirozin-kináz Bcr-Abl aktivitásában, mert kötődik a fehérje adenozin-trifoszfát-kötő helyéhez, megakadályozva annak megfelelő működését és rákos proliferációt ad. Ez egy célzott terápia a mai napig, hogy a most használt 1 st  szándékát .

A Glivec nagyon drága gyógyszer (2 309,69 euró Franciaországban, 2014-ben harminc Glivec 400 tabletta doboza). Ha a társadalombiztosítás 100% -ban megtéríti Franciaországban és 2002 óta Belgiumban, akkor a szegény országokban sok beteg nem veheti igénybe. Ez a helyzet sok humanitárius egyesület tiltakozásához vezet. Ban ben2013 április, Újdelhi Legfelsőbb Bírósága elutasította a Novartis vállalat által benyújtott szabadalmat, amely lehetővé tette a lehető legnagyobb számban elérhető generikus gyógyszer kifejlesztését, a gyógyszeripari vállalatok bánatára, akik aggódnak a piaci következmények miatt. .

Megjegyzések és hivatkozások

1. "  Minden az adományozásról | Don de Moelle Osseuse  ” , a www.dondemoelleosseuse.fr oldalon (hozzáférés : 2018. november 11. )
2. "  A Glivec most megtérült  " , La Libre Belgique ,2002. november 6(hozzáférés : 2019. június 30. ) .
3. Julien Bouissou , "  Novartis-ügy: India generikus gyógyszereket tart fenn  ", lemonde.fr ,1 st április 2013( online olvasás )

Lásd is

Kapcsolódó cikkek

• Leukémia
• Krónikus limfoid leukémia

Külső linkek

• CMLeukémia
• Krónikus mieloid leukémia az "Orphanet" -en
• A krónikus myeloid leukémia franciaországi csoportja CML-re szakosodott orvosok, biológusok és gyógyszerészek szövetsége
• LMC France CML-ben (krónikus myeloid leukémia) szenvedő betegek és hozzátartozóik szövetsége.