A p53 (vagy a TP53 a " tumorfehérje 53" esetében) egy transzkripciós faktor, amely számos fontos sejtfunkciót szabályoz, például a sejtciklus szabályozását , az autofágia vagy az apoptózis (programozott sejthalál). Emberben ez a gén a 17. kromoszómán található . A TP53 gén az emberi rákos megbetegedések csaknem 50% -ában inaktiválódik.
A p53 fehérjét 4 kutatócsoport egyidejűleg fedezte fel 1979-ben. Három ilyen csoport voltak kíváncsiak rákkeltő vírusok és jellemeztük egy celluláris fehérje 53000 dalton , amely képes kölcsönhatásba lépni fehérjék által kifejezett ezen vírusok (Team of L. Crawford, A. Levine és P. május).
Ugyanakkor L. Old csapata azonos molekulatömegű fehérjét jellemzett azáltal, hogy új tumorantigéneket kívánt azonosítani. Csak 1985-ben tudtuk megmutatni, hogy az L. Old által bemutatott fehérje megegyezik a másik három csapatéval. A p53 végleges nevét L. Crawford adta 1984-ben. Az 1998-ban javasolt Tp53 nómenklatúrát jelenleg még nem alkalmazzák teljes mértékben.
1983-ban A. Levine csapata elsőként izolálta a p53 gént egerekből. A következő évben több csapat izolálta az emberi p53 gént . Amit a tudományos közösség akkor még nem tudott, az volt, hogy ezek az izolált gének mindegyike mutált és specifikus tulajdonságokkal rendelkezik.
Ez alatt a négy év alatt ezen mutált gének tulajdonságainak vizsgálata arra késztette a tudományos közösséget, hogy a p53 gént az onkogének csoportjába sorolja .
Ez volt 1989-ben, hogy a két amerikai csapat (B. Vogelstein és J. Minna) felfedezték, hogy a p53 -gén úgy inaktiváljuk mutációt a humán rákok . Ugyanakkor A. Levine csapata felfedezte, hogy az izolált p53 gének mutálódtak. Ezek a megfigyelések és egy mutáció nélküli p53 tanulmányozásának lehetősége lehetővé tette e gén besorolását a tumor szuppresszor gének csoportjába . 1989-től a p53-on dolgozó laboratóriumok száma drámaian, tízről ezerre nőtt, számos klinikai laboratórium érdekelte a különböző emberi rákos megbetegedések p53- mutációit .
Néhány kiemelés összefoglalásaA genomok és transzkriptómok tanulmányozásában elért eredmények forradalmasították a gének szerveződésével kapcsolatos ismereteinket annak demonstrálásával, hogy minden eukarióta gén sok fehérjét kódolhat . Ban ben2017. november, megállapítást nyert, hogy a TP53 gént 8 különböző messenger RNS- be írják át, amelyek 12 különböző izoformává transzlálhatók . Úgy tűnik, hogy ezeknek az izoformáknak különböző tulajdonságaik vannak a sejten belül, de pontos funkciójuk még nem teljesen ismert.
A p53 fehérje elsődleges feladata, hogy transzkripciós faktorként működjön . Úgy működik, hogy kifejezetten azon gének szabályozó régióihoz kötődik, amelyek expresszióját kontrollálja. Egy normál sejt , a hiányában stressz, nagyon kevés p53, mert nem szükséges, hogy a sejt működéséhez . A p53 hiánya az mdm2 enzimnek , az E3 ubiquitin ligáznak köszönhető, amely a p53-hoz kötődve indukálja annak pusztulását. Amikor a sejt stressz alatt van, a p53 és az mdm2 közötti kapcsolat megszűnik, ami a p53 mennyiségének növekedéséhez vezet a sejtben. Ezt az első fázist „aktivációs fázisnak” nevezzük. A stressz sok típusa képes aktiválni a p53-at, például DNS-károsodás , sejtosztódási hibák vagy anyagcsere.
Másodszor, a p53 számos transzláció utáni módosításon megy keresztül, amelyek lehetővé teszik transzkripciós faktorként történő működésének aktiválását. Ezt a fázist „módosítási fázisnak” nevezzük.
Harmadszor, a p53 számos gén transzkripcióját aktiválja . Ezt a fázist „válaszfázisnak” nevezzük. A program egésze két eredményhez vezethet, akár a sejtciklus leállításához, akár az apoptózishoz .
A p53-at a sejtek integritásának őrzőjének tekintjük. Cdk inhibitorokra hat , például a p21 . Ez lehetővé teszi a Cdk4 gátlását , amely lehetővé teszi a pRB foszforilációjának gátlását . Ez utóbbi tehát aktív marad, és a sejt blokkolódik a G1 fázisban.
A sejtciklus leállítása lehetővé teszi a sejt számára, hogy stimulálja javító mechanizmusait, amelyek némelyikét közvetlenül aktiválja a p53. A javítás befejeztével a p53 szintje visszatér a normális szintre, és a sejtciklus újraindul. Ha a sejt károsodása nem orvosolható, a sejt apoptózisba kerül , ami annak megszüntetéséhez vezet. Ezt az apoptotikus mechanizmust a p53 közvetlenül vezérli, különösen izoformáin keresztül. A p53 egyik szerepe többek között a Bax gén expressziójának aktiválása. A Bax fehérje dimerizálásával perforálja a mitokondriális membránt, hogy a citokróm c kijöjjön. A citokróm c felszabadulása a mitokondriumokból a citoszolba központi esemény a belső apoptotikus folyamatban. Jelenleg nem világos, hogy egyes sejtek miért vagy hogyan mennek apoptotikus programba a sejtciklus leállítása helyett, és fordítva.
A p53 fehérje tehát elengedhetetlen molekula a sejt és alkotórészeinek integritásának fenntartásához. Ezért nevezik általában "a genom őrzőjének".
Ha mesterségesen kiküszöböljük a p53-at, akkor a sejt már nem képes reagálni minden stresszre, és nem figyelhető meg sejtciklus-leállás vagy apoptózis. Amikor a p53 inaktív, például mutációval, már nem képes a Cdk inhibitorra hatni : ezért a Cdk4 aktív. Foszforilálja a pRB-t , ami a sejt S-fázisába kerül.
A p53 transzkripciós faktor 6 különböző funkcionális doménből áll. Mindegyik doménnek van egy specifikus funkciója a fehérjében, amely funkciót az egyik vagy több funkcionális doménből deletált mutáns fehérjék alkalmazásával jellemeztek. Ezek a funkciók azonban nem teljesen függetlenek a fehérjén belül, mert mindegyiket befolyásolja a p53 többi doménjének aktivitása.
Az emberi daganatok csaknem 50% -a mutált p53-mal rendelkezik, amely elvesztette antiproliferatív és apoptotikus képességét. A méhnyak rákos megbetegedéseiben (amelyek mindig HPV típusú vírushoz társulnak ) a helyzet különös. A virális protein (E6-protein) specifikusan kötődik a p53 és elpusztítja azt, ami ugyanabban a helyzetben, mint egy tumor a mutált p53. A HPV16 pozitív daganatok prognózisa azonban jobb, valójában az E6-tal való kötődéssel inaktivált P53 szerkezete mindazonáltal normális marad, mivel nem megy át átalakuláson.
A p53 fehérje a legfontosabb szer a sejt rákosodás elleni védelmében. Azok a sejtek, amelyekben a gén ép, kevésbé lesznek hajlamosak a rákos megbetegedésekre. Ez lehetővé teszi annak megerősítését, hogy "a p53 inaktiválása a rákos megbetegedések elengedhetetlen előfeltétele", bár a jelenség valójában a másik irányban zajlik: ha a p53 mutálódik, akkor a sejtet sokkal inkább veszélyezteti a rosszindulatú transzformáció . Ez megmagyarázza, miért figyelhetők meg p53 mutációk az emberi rákok több mint felében.
Ezenkívül a p53 mutációkról azt mondják, hogy domináns negatívak. Ez azt jelenti, hogy a mutált másolatok uralják a funkcionális másolatot. Valójában ahhoz, hogy a P53 fehérje aktív legyen, a funkcionális 4P53 tetramerjét kell alkotnia. Egy P53 +/- egyed (1 vad típusú allél és 1 mutált allél) esetében ezután 1 esélyünk van a P53 vad típusú allélre. Vagyis 4 fehérje (funkcionális tetramer), amely (1/2) exponenssé tesz minket arra, hogy a 4P53wildtípusból tetramer képződjön. Ezután nagyon gyorsan megérthetjük, miért károsodik a P53 még egyetlen mutációval is az egyik alléljában. Ezért mutáció esetén negatív dominancia: 15 nem funkcionális tetramer szemben 1 funkcionális tetramerrel.
Molekuláris epidemiológiai vizsgálatok hivatalosan bebizonyították, hogy a p53 gén változásai a fejlődő országokban hörgőrák (dohány), bőrrák (UV sugarak) vagy májrák (alkohol) eseteiben rákkeltő anyagoknak vannak kitéve ( aflatoxin B1 expozíció ). amelyek a genomjavító mechanizmusok nem működtek.
A rákterápia célja a rosszindulatú sejtek elpusztítása , minimális káros hatással a normális sejtekre. Az apoptózis az egyik csatorna, amelyet sugárkezelés vagy kemoterápia indukál. Sajnos ezt az apoptotikus programot a p53 vezérli. Általában megfigyelhető, hogy a megváltozott p53-at expresszáló daganatok gyengébben reagálnak a terápiára, mint a mutált p53-at expresszáló tumorok. Vannak azonban olyan különleges esetek, amikor ennek fordítottja figyelhető meg. Jelenleg a p53 gén státusát nem használják markerként a rutin klinikai gyakorlatban. A mesterséges szintézisből származó P53 felhasználásán alapuló daganatellenes terápia szinte lehetetlennek tűnik az ilyen generáció által kiváltott, a genetikai tartományon kívüli komplexitás miatt. Reálisabb lenne a beteg nem mutált sejtjeit felhasználni a fehérje termelési forrásaként, szimulálva annak termelését, például a P14 fehérje segítségével. A 2002-ben egereken végzett és a P53 fehérjék termelésén alapuló terápiás vizsgálatot azonban gyorsított öregedés kísérte. A P53 szabályozása és aktiválása azonban nagyon összetett terület.