A telomer nagyon ismétlődő, ezért a priori nem kódoló DNS- régió a kromoszóma végén . Valahányszor az eukarióta rúd-kromoszómája replikálódik, a replikáció során, amely megelőzi a mitózist (sejtosztódást), a DNS-polimeráz enzimatikus komplexe bebizonyosodik, hogy nem képes lemásolni az utolsó nukleotidokat : a telomer hiánya a sejtes sejtekhez szükséges genetikai információk gyors elvesztését jelentené. működő. A legújabb munkák szerint azonban az ismétlődő telomer DNS átírható ismétlődő RNS-ekbe, amelyek szerepet játszhatnak a telomer stabilizálásában. A telomer származik a görög telos , a végén, és Meros része, így a rész végén a DNS-t.
A telomerek rövidülnek az életkor, a gyulladás és a stressz hatására . Tanulmányok kimutatták, hogy a rövid telomerek az életkorral összefüggő betegségek nagyobb kockázatával járnak.
Alekseï Olovnikov orosz biológus 1971-ben feltételezte először, hogy a tenyészetben a sejtek maximális élettartama ( Hayflick-határ ) összefüggésben áll a telomer szekvenciák progresszív elvesztésével. Valójában az egyes sejtosztódások során a telomerek addig erodálódnak, amíg el nem érik a kritikus méretet, ami ezután beindítja a sejt öregedését. A telomerek biológiai óraként működnek, amelyek a sejtek élettartamát szabályozzák. Ez az elmélet az öregedés telomer elmélete. Ezenkívül megjósolja egy enzim létezését, amely képes új telomer DNS-szekvenciák szintetizálásával megfordítani a folyamatot: ez telomeráz . A telomeráz azonosítását 1985- ben Elizabeth Blackburn és Carol Greider végezte . Ez a munka-ben elnyerte a Nobel-díjat fiziológiai vagy orvostudományi a 2009 .
A legtöbb prokariótákban a kromoszómák körkörösek ( plazmidok ), ezért nincs olyan végük, amelyet a hiányos replikáció megváltoztathat. A bakteriális kromoszómák kis része (például a Streptomyces és a Borelia kromoszómái ) rúd alakúak és telomerjeik vannak, amelyek szerkezete és funkciója jelentősen eltér az eukarióta kromoszómákétól. A sejtciklus interfázisú periódusában a telomerek a mag középpontjától legtávolabbi területeken helyezkedhetnek el.
A telomerek ismétlődő DNS-szekvenciákat tartalmaznak, amelyek védelmet nyújtanak a kromoszóma-végek számára. Megakadályozzák a kromoszóma kibomlását, és annak végét a DNS kettős szálának megszakadásának tekintik, ami kromoszómahegesztésekhez vezethet a megfelelő telomerek fúziójával. Ezenkívül a DNS-replikáció ( DNS-polimeráz segítségével ) nem tökéletes a végén: a replikált szegmens általában rövidebb, mint az eredeti. A telomerek jelenléte genetikai információk nélkül megakadályozhatja az adatok elvesztését. Ezeket a szekvenciákat minden emberi kromoszómán több százszor megismételjük. A telomereket fehérjék, a „ menhelyek” borítják .
A telomeráz , az enzimek transzkriptáz inverz szakosodott, biztosítja a telomerek szintézisét és növekedését emberben és a legtöbb más szervezetben. Ezek az enzimek nagyon aktívak, különösen a sokszor osztódó sejtek esetében (például: őssejtek ).
A telomeráz nélküli emlősök (és mások) szomatikus sejtjei a hiányos replikációk eredményeként fokozatosan elveszítik a telomer szekvenciákat. Az emlős telomerjeinek rövidülésével a sejtek végül elérik replikációs határukat, és öregedéssé vagy öregséggé válnak . A szenzencia magában foglalja a p53 és pRb útvonalakat, és a sejtproliferáció leállításához vezet. A rák kialakulásának visszaszorításában a szenzencia fontos szerepet játszhat, bár a rövidebb telomerek öröklődése valószínűleg nem véd a rák ellen. Nagy mértékben megrövidült telomerek esetén a sejtproliferáció a p53 és pRb útvonal inaktiválásával lehetséges. A p53 és pRb út inaktiválása után a proliferációba belépő sejtek "válságon" mennek keresztül. Ezt a válságot durva kromoszóma-átrendeződések és a genom instabilitása jellemzi. Szinte az összes sejt nem éli túl.
Így sok emberi sejttípusban a DNS-replikáció és a reverz telomeráz transzkriptázt kódoló TERT gén expressziója visszaszorul, ezért e sejtek telomerjei fokozatosan lerövidülnek az egyes osztódásokkal: állítólag biológiai órának számítanak . Éppen ellenkezőleg, az intenzív sejtszaporodású szövetekben, például őssejtekben vagy fehérvérsejtekben, a TERT gén expresszálódik, és a telomerek hossza állandó marad.
Emberekben a telomerek ismétlődő szekvenciája TTAGGG, 3-20 kilobázis hosszúságban . További 100-300 kilobázis ismétlés köti össze a telomert a kromoszóma többi részével. Ezek az ismétlések fajonként változnak, de sok guanin - citozin bázist tartalmaznak .
A telomeráz egy természetes enzim, amely elősegíti a telomerek megnyúlását. Aktív az őssejtekben , a csírasejtekben , a szőrtüszőkben , a rákos sejtek 90% -ában, de expressziója alacsony vagy hiányzik a szomatikus sejtekben (olyan sejtekben, amelyek nem tartoznak a csíravonalba, vagyis a többsejtű sejtek túlnyomó többségében). szervezetek). A telomeráz úgy működik, hogy bázisokat ad hozzá a telomerek végéhez. Az elegendő telomeráz aktivitású sejteket halhatatlannak tekintik, mivel a Hayflick-határon túl képesek osztódni anélkül, hogy öregedésbe vagy apoptózisba kerülnének . Emiatt a telomerázt a rákellenes gyógyszerek potenciális célpontjának tekintik.
A kiütéses egerek felhasználásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a telomerek a sejttípustól és a genomi háttertől függően egyaránt korlátozhatják a tumor növekedését a rákban és elősegíthetik a tumorgenezist.
A telomeráz egy "ribonukleoprotein komplex", amely fehérjekomponensből és RNS primerek szekvenciájából áll, amelyek megvédik a kromoszómák terminális végeit az enzimek hatásától, amelyek egyébként lebontanák azokat. A DNS-replikációhoz telomerek és telomerázok szükségesek.
Egyes sejtekben a telomerek hossza állandó marad, anélkül, hogy a telomeráz kifejeződne, ebben az esetben a telomerek fenntartásának folyamata magában foglalja az "ALT" nevű sejtmechanizmus működését az " alternatív telomerek meghosszabbítása " céljából. Ehhez a rendszer homológ rekombinációt használ .
A többsejtű eukarióták többségében a telomerázok csak a csírasejtekben aktívak . A szomatikus sejtek telomerjeinek fokozatos lerövidülése az öregedés egyik lehetséges oka, és elősegítené a rák kialakulását .
Amikor a telomer túl rövid lesz, már nem tölti be védő szerepét: a tekercselt rész kikapcsol. A sejt ezt DNS korrupciójaként értelmezi, öregedésbe megy és megállítja növekedését. Az ilyen túl rövidített telomerek két kromoszóma fúzióját is okozhatják. Mivel az ilyen változásokat a hétköznapi szomatikus sejtekben nem lehet helyrehozni, apoptózist okozhatnak .
Az öregedés számos betegségét (beleértve a nagyon korai öregedéssel jellemezhető progeriát ) a túlzott telomer rövidülés okozza. A szervek annál inkább romlanak, mivel alkotó sejtjeik elpusztulnak vagy öregedésbe mennek.
A telomerek nagyobb lerövidülése a közép- és középkorú férfiak szív- és érrendszeri betegségének kockázatát jelzi . Egy 143 60 évesnél idősebb alany vizsgálata 3,38-szor nagyobb halálozási kockázatot mutatott a szív- és érrendszeri betegségek miatt, és 8,54-szer magasabb a fertőzés következtében, ha a telomerek rövidebbek.
A telomeráz aktiváció (vagy reaktiváció) lehet bizonyos pszichofarmatikailag aktív vegyületek hatásmechanizmusa
Egy 7 éven át tartó, közel 65 000 emberrel végzett dán tanulmány kimutatta, hogy a telomer méretének csökkenése a következő tényezők mindegyikével társult: életkor, férfi nem, testtömeg-index , szisztolés nyomás , dohányzás és dohányzás . Alkohol , fizikai inaktivitás ideje, koleszterin , környezeti tényezők, stressz, bizonyos betegségek (pl. rák) ...
Nem: a telomer mérete gyorsabban csökken a férfiaknál, mint a nőknélA telomerek megrövidülésének aránya különböző a férfiak és a nők között. Valójában egy tanulmány kimutatta, hogy egy 48 éves férfiak és nők csoportjában a telomer hosszában jelentős különbség volt, körülbelül 320 bp (ez kb. 8-10 év különbségnek felel meg!). A telomerek rövidülése gyorsabb a férfiaknál, mint a nőknél. Mivel a telomer hossza összefügg a biológiai életkorral és az öregedéssel, a rövidülés sebességének ez a különbsége magyarázza, hogy a várható élettartam átlagosan hosszabb a nőknél, mint a férfiaknál: a nők valamivel többet, lassabban öregszenek, mint a férfiak, ezért 5 és 8 között élnek átlagosan hosszabb ideig, mint a férfiak).
A telomerek elengedhetetlenek a genomiális integritás fenntartásához. Tanulmányok azt mutatják, hogy a telomer diszfunkció vagy rövidülés általában a rákos daganat kialakulásának folyamata során jelentkezik
A rák
A rövid telomerek genomiális instabilitáshoz, kromoszómák elvesztéséhez és nem reciprok transzlokációk kialakulásához vezethetnek . Megfigyelték, hogy a tumorsejtek telomerjei és a tumorok prekurzor elváltozásai lényegesen rövidebbek, mint a környező normál szövetek telomerjei. A telomerek csökkentett mérete nagyobb halálozással jár, főleg rák esetén.
Megfigyelési tanulmányok számos rák esetében rövidített telomereket tártak fel, beleértve a hasnyálmirigyet, a csontokat, a prosztatát, a hólyagot, a tüdőt, a vesét, valamint a fejet és a nyakat érintő rákokat. Ezenkívül a sokféle rákban szenvedő embereknél rövidebb leukocita telomereket találtak, mint az egészséges kontrolloknál. A legújabb metaanalízisek 1,4-3,0-szor nagyobb rákkockázatot sugallnak a legrövidebb telomerekkel rendelkező betegeknél, mint a leghosszabb telomerekkel rendelkező betegeknél. A megnövekedett kockázat azonban az életkor, a nem, a daganat típusa és az életmódbeli különbségek (környezeti tényezők) függvényében változik.
Bizonyos életmódbeli tényezők, amelyek a rák kialakulásának fokozott kockázatával társulnak, a rövidített telomerekhez is kapcsolódnak. Ezek a tényezők közé tartozik a stressz, a dohányzás, a fizikai inaktivitás és a magas finomított cukortartalmú étrend. Az étrend és a fizikai aktivitás befolyásolja a gyulladást és az oxidatív stresszt. Úgy gondolják, hogy ezek a tényezők befolyásolják a telomerek megőrzését. A pszichológiai stressz a sejtek gyorsított öregedésével is összefügg, beleértve a telomeráz aktivitás csökkenését és a rövid telomereket. Felmerült, hogy az életmód-módosítások, köztük az egészséges táplálkozás, a testmozgás és a csökkent stressz kombinációja növelheti a telomer hosszát, megfordíthatja a sejtek öregedését és csökkentheti az öregedéssel járó betegségek kockázatát. Egy korai stádiumú prosztatarákban szenvedő betegekkel végzett nemrégiben végzett klinikai vizsgálat során a teljes életmódbeli változás a telomeráz aktivitásának rövid távú növekedését és a telomer hosszának hosszú távú változását eredményezte. Az életmódbeli módosítások képesek természetesen szabályozni a telomer fenntartását anélkül, hogy elősegítenék a tumorgenezist.
A rákos sejtek gyakran kifejlesztenek egy mechanizmust a telomer DNS-nek fenntartására, hogy a végtelenül osztódjanak (halhatatlanság). Ez a telomer megnyúlás vagy fenntartás mechanizmusa a sejtek megörökítésének egyik legfontosabb lépése, és markerként használható a diagnózis során. A telomeráz egy enzim komplex, amely felelős a telomerek meghosszabbításáért, ismételt telomer szekvenciák hozzáadásával a kromoszómák végéhez. A telomeráz a daganatok körülbelül 80% -ában aktiválódik. A legtöbb rák telomerázt termel, de gyakran késői stádiumban, a karcinogenezis a telomerek súlyos eróziójával kezdődik. A rákos sejtek jelentős része azonban alternatív telomerhosszabbítást (ALT) alkalmaz, a telomérhosszabbítás nem konzervatív útját, amely magában foglalja a tandem telomer ismétlések átadását a testvérkromatidák között.
MellrákEgy egészséges női emlő , bizonyos sejtek úgynevezett luminális progenitor hogy a vonal a tej csatornáknak magas potenciállal proliferációját és differenciálódását, és a legtöbb közülük kritikusan rövid telomerek a gócok a DNS-károsodás.. Ezekről a sejtekről úgy gondolják, hogy lehetséges sejthelyek, ahol a telomer diszregulációval járó emlőrák származhat. Ezenkívül ezekben a sejtekben szokatlanul magas a telomeráz aktivitás, ha fiatal nőktől izolálják őket, de ez az aktivitás az életkor előrehaladtával csökken.
Ezek a mutációk néhány betegségben megtalálhatók. Ez a helyzet veleszületett diszkeratózis esetén, amely központi vérszegénységgel jár ( a velő vörösvértestek képződésének hiánya miatt ), a száj, a köröm és a bőr nyálkahártyájának rendellenességeivel.
A mutáció az idiopátiás tüdőfibrózis alig 10% -ában is megtalálható .
Mivel egyesek úgy gondolják, hogy a rövidebb telomerek okozzák az öregedést , ez felveti a kérdést, hogy miért nem a hosszabb telomereket választották ki e védőhatások kihasználására. Az egyik lehetséges magyarázat arra utal, hogy a hosszabb telomerek öröklése megnövekedett rákos megbetegedéseket okoz. Ezenkívül a tudományos irodalom elemzése rávilágít arra a tényre, hogy a rákos halálozás a reproduktív periódus után a legmagasabb, ezért csak gyengén függ a természetes szelekciótól. Egy másik magyarázat arra, hogy a hosszabb telomerek nem választhatók ki, az az, hogy a hosszabb telomerek okozta sejtszaporodás következtében megnövekedett energiakiadás állna fenn. Energiakorlátozó környezetekben a rövidebb telomerek energiamegtakarítási mechanizmust jelenthetnek.