Vemurafenib

Vemurafenib
Azonosítás
N o CAS 1029872-54-5
ATC kód L01XE15
PubChem 42611257
Mosolyok CCCS (= O) (= O) NC1 = C (C (= C (C = C1) F) C (= O) C2 = CNC3 = NC = C (C = C23) C4 = CC = C (C = C4) ) Cl) F
PubChem , 3D nézet
InChI InChI: 3D nézet
InChI = 1S / C23H18ClF2N3O3S / c1-2-9-33 (31,32) 29-19-8-7-18 (25) 20 (21 (19) 26) 22 (30) 17-12- 28-23-16 (17) 10-14 (11-27-23) 13-3-5-15 (24) 6-4-13 / h3-8.10-12.29H, 2.9H2.1H3, (H,
27 , 28 ) InChIKey:
GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N
Kémiai tulajdonságok
Brute formula C 23 H 18 Cl F 2 N 3 O 3 S
Moláris tömeg 489,922 ± 0,028  g / mol
C 56,39%, H 3,7%, Cl 7,24%, F 7,76%, N 8,58%, O 9,8%, S 6,55%,
Egység SI és STP hiányában.

A vemurafenib (más néven PLX4032 , RG7204 vagy RO5185426 néven ismert és Zelboraf néven forgalmazza a Roche) a BRAF gén által termelt enzim inhibitora , amelyet a Plexxikon és a Hoffmann-La Roche fejlesztett ki a melanoma előrehaladott stádiumának kezelésére. .

Művelet

A PLX4032 felelős a melanoma sejtek apoptózisáért .

A PLX4032 csak a BRAF-en lévő V600E mutációval rendelkező betegeknél működik. A melanomák körülbelül 60% -ában van ilyen mutáció. A melanoma sejtekre, amelyek nem rendelkeznek ezzel a mutációval, a PLX4032 nem befolyásolja, amely paradox módon ebben az esetben stimulálja a BRAF gént, és a daganatot növekszik.

Ellenállás

A PLX4032-szel szembeni rezisztencia két mechanizmusát azonosították (az esetek kb. 40% -a):

Klinikai vizsgálatok

Az I. fázisú klinikai vizsgálatokban a PLX4032 felére csökkentette a rákos sejtek számát egy előrehaladott melanómában szenvedő 16 betegből álló csoportban, és a kezelt csoport 6 hónappal magasabb medián túlélési arányt mutatott, mint a kontroll csoport. A B-Raf génben V600E mutációval rendelkező betegeknél végzett második I. fázisú vizsgálatban a betegek körülbelül 80% -a mutatott részleges vagy teljes remissziót. A remisszió azonban csak 2-18 hónapig tartott.

A klinikai vizsgálatok közül az I. és a II. Szakaszban folyamatban vannak, és a III.

A vastagbélrák I. fázisának vizsgálata 2010-ben kezdődött.

A molekula javítja a BRAF-mutációt hordozó melanomák túlélését.

Jelzés

2013-ban Franciaországban a vemurafenibet ajánlotta első vonalbeli kezelésként metasztatikus melanómában BRAF V600 mutációval a Nemzeti Rákkutató Intézet .

Mellékhatások

A napi kétszer 960 mg maximálisan tolerálható dózis mellett  a betegek 31% -ánál olyan elváltozások vannak a bőrön, amelyek műtétet igényelhetnek.

Megjegyzések és hivatkozások

  1. számított molekulatömege a „  atomsúlya a Elements 2007  ” on www.chem.qmul.ac.uk .
  2. PDB  3OG7 ; (en) Bollag G, Hirth P, Tsai J és mtsai. , „  A RAF inhibitor klinikai hatékonyságához széles célblokkolásra van szükség a BRAF-mutáns melanomában  ” , Nature , vol.  467, n o  7315,2010. szeptember, P.  596-599 ( PMID  20.823.850 , PMCID  2.948.082 , DOI  10.1038 / nature09454 )
  3. http://www.roche.fr/home/nos_medicaments/nos_produits/zelboraf.html
  4. (in) Sala E, Mologni L Truffa S Gaetano C Bollag GE Gambacorti-Passerini C "  Rövid hajtű RNS-sel történő csendesítés vagy PLX4032 általi kémiai blokkolással történő BRAF -elnémulás különböző válaszokat eredményez a melanoma és a pajzsmirigyrák sejtjeiben  " , Mol. Cancer Res. , vol.  6, N o  5,2008. május, P.  751–9 ( PMID  18458053 , DOI  10.1158 / 1541-7786.MCR-07-2001 )
  5. (en) Hatzivassiliou G, K Song, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS , Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S, „A  RAF inhibitorok a vad típusú RAF-t gátolják a MAPK útvonal aktiválásához és a növekedés fokozásához  ” , Nature , vol.  464, n o  7287,2010. február, P.  431–5 ( PMID  20130576 , DOI  10.1038 / nature08833 )
  6. (en) Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M, "  PLX4032, egy szelektív BRAF (V600E) kináz inhibitor, aktiválja az ERK utat és fokozza a sejtek migrációját és a BRAF (WT) melanoma sejtek proliferációját  ” , Pigment Cell Melanoma Res , vol.  23, n o  22010. február, P.  190–200 ( PMID  20149136 , PMCID  2848976 , DOI  10.1111 / j.1755-148X.2010.00685.x )
  7. (a) Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee M, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA Ribas A, Lo RS, „A  melanómák rezisztenciát szereznek a B-RAF (V600E) gátlásával szemben az RTK vagy az N-RAS felszabályozásával  ” , Nature , vol.  468, n o  7326,2010. november, P.  973–977 ( PMID  21107323 , DOI  10.1038 / nature09626 , összefoglaló )
  8. (in) "A  gyógyszer reménye a fejlett melanomában  " , BBC News,2009. június 2(megtekintés : 2009. június 7. )
  9. Harmon A, „  Célrák - hullámvasút hajsza a kúra érdekében  ”, NY Times,2010. február 21
  10. (en) Garber K, „  Rákkutatás. A melanoma gyógyszer igazolja a célzott megközelítést  ” , Science , vol.  326, n o  5960,2009. december, P.  1619 ( PMID  20019269 , DOI  10.1126 / tudomány.326.5960.1619 )
  11. Flaherty K, Puzanov I, Sosman J, Kim K, Ribas A, McArthur G, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman P, „  I. fázisú klinikai PLX4032: Proof of koncepció V600E BRAF mutáció, mint terápiás célpont a emberi rák. - ASCO  ” , 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27: 15s, 2009 (folyt; absz. 9000)
  12. (in) Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, RJ Lee, JF Grippo, Nolop K Chapman PB, "  Mutált , aktivált BRAF gátlása metasztatikus melanomában  " , N Engl. J. Med. , vol.  363, n o  9,2010. augusztus, P.  809–19 ( PMID  20818844 , DOI  10.1056 / NEJMoa1002011 , absztrakt )
  13. „  A PLX4032 biztonsági vizsgálata szilárd daganatos betegeknél - teljes szöveges nézet -  ” , NCT00405587 , ClinicalTrials.gov,2009. október 28(megtekintés : 2010. február 23. )
  14. "  A RO5185426 vizsgálata korábban kezelt , áttétes melanomában szenvedő betegeknél  " , NCT00949702 , ClinicalTrials.gov,2010. február 15(megtekintés : 2010. február 23. )
  15. "  A PLX4032 (RG7204) áttétes melanoma 3-as fázisú vizsgálatában az első betegnek adagolva  " , sajtóközlemény , Plexxikon,2010. január 8(megtekintés : 2010. március 4. )
  16. Chapman PB, Hauschild A, Robert C és mtsai. Javult a vemurafenib túlélése melanómában BRAF V600E mutációval , N Engl J Med, 2011; 364: 2507-2516
  17. Nemzeti Rákkutató Intézet, „Metasztatikus bőr melanoma - összefoglalás” , 2013

Külső hivatkozás