Facioscapulohumeral dystrophia

Facioscapulohumeral dystrophia

Kulcsadatok

Különlegesség	Ideggyógyászat

Osztályozás és külső erőforrások

ICD - 10	G71.0
CIM - 9	359.1
OMIM	158900 158901
BetegségekDB	7247
MedlinePlus	000707
eGyógyszer	1176126
eGyógyszer	neuro / 133
Háló	D020391
GeneReviews	[1]
Tünetek	Izomgyengeség ( be ) , szárnyas lapocka ( be ) , lábcsepp ( be ) , süketség és vakság
Okoz	Mutáció
Kezelés	Fizioterápia , foglalkozási terápia és p38 inhibitor ( d )
Brit beteg	Facioscapulohumeralis-izmos-dystrophia

Orvosi figyelmeztetés

A facioscapulohumeralis izomdisztrófia (FSH) egy neuromuszkuláris betegséggenetika , amely főleg az arcot (facio), a vállakat (lapocka) és a karokat (humeralis) érinti. Ez egy ritka betegség . Azt leírt 1884 által Louis Landouzy és Jules Dejerine .

Más nevek

• facio-scapulo-humeral myopathia
• FSH myopathia vagy dystrophia
• FSHD angolul
• Landouzy-Dejerine myopathia

Klinikai

Elterjedtség

A prevalencia a forrástól függően 1 és 9/100 000 között változik. Egy nemrégiben készült tanulmány szerint 12/100 000-re teszik, ami a leggyakoribb neuromuszkuláris betegség lenne. Ez Franciaország számára több mint 7000 érintett embert jelentene. A prevalencia ilyen jelentősége azonban továbbra is meglehetősen relatív, és a ritka betegségek prevalencia küszöbértéke alatt marad (kevesebb, mint 1/2000, azaz 50/100000).

Tünetek (fenotípus)

A tünetek főleg izomsorvadás és gyengeség. Az érintettség aszimmetrikus, ami jellemző az FSH-ra más neuromuszkuláris állapotokhoz képest. A tünetek megjelenésének kora gyakran serdülőkorban van. A betegség azonban bármely életkorban megjelenhet, csecsemőkortól 60 éves korig. A tünetek nagyon enyheek lehetnek, akár észrevétlenek is, vagy legyengülhetnek. A tünetek általában lassan, végül fellángolásokként és fellángolásokként alakulnak ki. Az evolúció időnként hormonális variációkhoz köthető (serdülőkor, terhesség, menopauza ). Gyulladásos állapothoz és oxidatív stresszhez , de nagy fáradtsághoz és fájdalomhoz is társulnak . A betegség jelei személyenként nagyon változatosak, beleértve az azonos családba tartozó embereket is. A betegség nem befolyásolja a kognitív funkciókat, és nem csökkenti a várható élettartamot.

Az érintett izmok (a károsodás kezdete általában a felsőtesttől lefelé történik):

• az arc izmai (a szemhéjak és a száj orbicularis izmai), ami aszimmetrikus, fagyott arcot (amimia), vízszintes mosolyt, alvás közbeni hiányos elzáródást okoz, ami irritálhatja a szaruhártyát, ritkábban ektropiót vagy problémákat nyelés vagy rágás az ajkak hiányos bezáródása miatt.
• a vállöv izmai (a lapockát rögzítő izmok ) és a karok, néha a lapocka leválását és a karok emelésének nehézségeit okozzák.
• a hasizmok és a medenceöv ( lordosis és hasi kitüremkedés).
• az alsó végtagok izmait, és különösen a lábfejet, amely a kezdőlapot okozza . A betegek 15-20% -ában a járás nehézsége kerekesszéket vagy technikai járást segítő eszközt használ.

Egyéb rendellenességek, némelyek nem izmosak, ritkábbak:

• légzési problémák a hiperlordózis, a borda ketrecének izomgyengesége vagy akár a rekeszizom gyengesége miatt . A betegek 5-10% -ánál jelentkeznek légzési problémák,
• egy süketség része a magasban,
• a retina vaszkularizációjának hibája ,
• ritka szívritmuszavarok, de igazolják a rendszeres rendszeres szívmonitorozást.

Csecsemő forma

Néhány nagyon ritka esetben (a forrástól függően az FSH-betegek 4-10% -a) a tünetek gyermekkoruktól (5 vagy 10 év) jelentkeznek, és az FSH ekkor súlyosabb és fejlődése gyorsabb. Az esetek gyakran de novo esetek , vagyis családtörténet nélkül, és erős D4Z4 delécióknak felelnek meg (1-3 ismétlés, lásd a genetika szakaszt). A hallásproblémák vagy a retina vaszkuláris jellege gyakoribb.

Diagnosztikai

A diagnózis klinikai vizsgálaton alapul , amelyet genetikai elemzés igazol . Tilos a electromyogram vagy izom biopszia ritkán van szükség.

Terjedés

Az FSH genetikai betegség, ezért öröklődik a családtól. Az átvitel autoszomális domináns , vagyis ha a 2 szülő valamelyikét érinti, akkor 1/2 kockázat áll fenn, hogy a gyermeket érinti. Vannak azonban szórványos esetek, de de novo (családtörténet nélkül) az esetek 10-30% -ában.

A prenatális diagnózis vagy az implantáció előtti diagnózis technikája létezik, de megbízhatatlan vagy nehezen hozzáférhető. Azoknál a betegeknél, akik gyermeket szeretnének foganni, konzultáció ajánlott genetikussal és pszichológussal.

Klinikai irányítás

Számos cikk részletezi az FSH betegek klinikai kezelését. Franciaországban a neuromuszkuláris referencia központok gondoskodnak erről a patológiáról.

Jelenleg, rendelkezésre álló kezelés hiányában (lásd a Kutatás fejezetet), csak fizikoterápiák ( fizioterápiás típus , gyógytorna , kanadai kineziológia stb.) Ajánlottak tüneti kezelésként. Számos tanulmány kimutatta a rendszeres testmozgás előnyeit a fizikai erőnlét és az életminőség szempontjából.

Különböző ortopédiai eszközök vagy technikai segédeszközök javíthatják a mindennapi életet: lábemelők, ortopéd cipők, vesszők, kerekes székek vagy elektromos robogók használata stb. Azoknál a betegeknél, akik csökkenteni akarják a lapocka leválását vagy megkönnyítik a karok emelését, elvégezhető a lapockák műtéti rögzítése.

Mesterséges könnyek vagy szemészeti gél használata ajánlott a szemhéjak hiányos bezáródása miatti ismételt szemirritáció esetén.

Genetikai

Történelmi

Már 1990-ben az FSH-ért felelős hibát C. Wijmenga ( Leideni Egyetem , Hollandia ) lokalizálta a 4. kromoszómán , majd a 4q35 zónában. De a kérdéses terület nyilván nem tartalmazta a gént. A 2000-es években számos hipotézis a szomszédos FRG1 , ANT1 stb. Gének transzkripciós derepressziójáról Rosella Tupler vagy Sylvere van der Maarel említette. Még további hipotéziseket említettek ( FAT1 ).

Aztán Alexandra Belayew ( University of Mons , Belgium ) már 1999-ben megmutatta, hogy a 4q35 zóna valóban tartalmazott egy gént: DUX4  (en) (Double homeobox , 4), és hogy ennek a génnek az általában inaktív expressziója kaszkád genetikai rendellenességek. A tudományos közösség ma már szinte egyöntetűen egyetért abban, hogy a DUX4 valóban az FSH fő szereplője.

Genetikai mechanizmus

A genetikai károsodásnak két különböző formája létezik:

• FSHD1: A betegek 95% -ánál a betegség a hosszú karon a 4 -es kromoszóma végén 4q35- nél a D4Z4 zóna csökkenésének (törlés) következménye . Az érintett embereknél ezen a területen több mint 11 D4Z4 ismétlődés van. FSH betegeknél kevesebb, mint 10 ismétlés van; és minél alacsonyabb az ismétlések száma, annál súlyosabbak a tünetek. A molekuláris fésüléstechnika megbízhatóan diagnosztizálhatja ezt az anomáliát.
• FSHD2: 5% -ánál, a betegség oka az, hogy egy mutáció a SMCHD1 gén a 18. kromoszómán .
• Az FSH tüneteiben szenvedő betegek kis százaléka negatív az FSHD1 és FSHD2 genetikai diagnózis szempontjából. Anomáliát mutathatnak be a DNMT3B génben .

Az FSHD1 és az FSHD2 két formának nincs ugyanaz a genetikai oka, de ugyanaz a hatásmechanizmusa. Mindketten oka epigenetikus rendellenességek  : hipometilációjához DNS a D4Z4 terület és relaxációját kromatin , amely lehetővé teszi expressziós (depresszió) a DUX4 gén . A termelt DUX4 fehérje , amely transzkripciós faktor , számos gén deregulációjának kaszkádját generálja (beleértve a FAT1 nem expresszálódását is ), ami izomsorvadáshoz vezet.

Ez a genetikai mechanizmus atipikus, mivel a genetikai betegséget leggyakrabban egy gén hibája okozza, amely a megfelelő fehérje hiányát vagy rendellenességét okozza. Itt a genetikai hiba egy gén expresszióját okozza, amelyet ki kell kapcsolni, és egy olyan fehérje termelődését, amelyből hiányozni kell.

Kutatás

Az AFM-Telethon minden évben közzéteszi a kutatás fejlődését az FSH myopathia füzetében .

Több országban létrehoztak FSH-s betegek adatbázisait, amelyek célja a betegség természetes kórtörténetének tanulmányozása és a klinikai vizsgálatokhoz történő toborzás megkönnyítése. Franciaországban 2013-ban indult a DMFSH-ban szenvedő betegek Nemzeti Megfigyelőközpontja.

Számos alapvető vizsgálatot végeznek az FSH myopathia mechanizmusának tisztázására: a DUX4 szerepe , epigenetikus jelenségek, a fenotípusok sokféleségének oka és az izomsorvadás aszimmetriája stb.

Genetikai terápia

A kutatók azon dolgoznak, hogyan lehet megakadályozni a DUX4 gén kifejeződését:

• interferáló RNS silencing a DUX4 gén
• használatát antiszensz oligonukleotid , hogy az inaktív DUX4 messenger RNS
• a CrispR-Cas9 használatával
• stb.

A kutatást akadályozza, hogy nincs igazán érvényes állatmodell. A folyamatban lévő vizsgálatokat in vitro sejttenyészeteken végzik .

Tüneti és farmakológiai kezelések

Különböző klinikai vizsgálatokat végeztek kiegészítéssel vagy farmakológiai kezelésekkel (szalbutamol / albuterol, kreatin, prednizon, diltiazem, folsav és metionin) igazán meggyőző eredmények nélkül.

Egy sejtterápiát vizsgálatban (allograftot a mioblasztok) nem eredményezett semmilyen eredményt.

Tanulmányok kimutatták, hogy az FSH oxidatív stresszt vált ki az izomsejtekben, és hogy az antioxidáns kiegészítés jótékony hatással lehet. Ezeket az eredményeket a betegek nagyobb csoportjánál kell megerősíteni.

Más vizsgálatok a miosztatin dezinhibíciójára vagy az izomnövekedést szabályozó TGF-β-ra koncentráltak .

Megint mások azt gondolják, hogy az FSH által kiváltott gyulladásos aspektusra hatva csökkenthetik a betegség hatásait.

Ezen tanulmányok egyike (amelyek közül néhány még folyamatban van) nem hozott meggyőző eredményeket.

Népszerű kultúra

Az ember a magas kastélyban című amerikai uchronic sorozatban (8. rész) Thomas Smith a Landouzy-Dejerine myopathia hordozója. A Harmadik Birodalom eugenikai programjának megfelelően apja, magas náci méltóság bánatára eutanáziával fenyegetik.

Megjegyzések és hivatkozások

1. "  Facioscapulo-humeral dystrophia (ORPHA269)  " , az Orphanet-en
2. Deenen és társai, „  A facioscapulohumeralis dystrophia populációalapú előfordulása és prevalenciája  ”, Neurology ,2014. szeptember 16, P.  83 (12): 1056-9 ( online olvasás )
3. „  meghatározása a ritka betegség  ” , a Szövetség Ritka betegségek
4. (in) "Terhesség és születési eredmények izomdisztrófiás nőknél Facioscapulohumeral" Neurológia 2006. november; 67 (10): 1887-9.
5. "Diszfágia a facioscapulohumeralis izomdisztrófiában" Neurology 2006 Jun 27; 66 (12): 1926-8
6. AFM-Telethon, Fókuszban az FSH myopathia ,2007( online olvasás )
7. Scully és munkatársai: "A  tüdő korlátozása a facioscapulohumeralis izomdisztrófiában  ", Izom és ideg ,2014. november, P.  50 (5): 739-43 ( online olvasás )
8. (in) "Kochleáris funkció az izomdisztrófiában Facioscapulohumeral" Otol Neurotol. 2007. január; 28. (1): 7-10
9. TN Brignol, „  Bibliográfiai áttekintés a retina vizsgálatának értékéről két genetikai neuromuszkuláris betegségben (FSHD és DM1). Potenciális klinikai alkalmazások  ”, French Journal of Ophthalmology ,2015. december, P.  38 (10): e259-60.
10. (a) „facioscapulohumeralis izomdystrophia és előfordulása szív aritmia” Eur Neurol. 2006; 56 (1): 1-5.
11. Klinge és mtsai. "  Súlyos fenotípus infantilis facioscapulohumeralis izomdisztrófiában  ", Neuromuszkuláris rendellenességek ,2006. október, P.  16 (9-10): 553-8 ( online olvasás )
12. Goselink és társai, „  Facioscapulohumeral dystrophia gyermekeknél  ”, BMC Neurology ,2016. augusztus 17, P.  16: 138 ( online olvasás )
13. Nicolik és munkatársai: "  A facioscapulohumeralis izomsorvadás klinikai kifejeződése 1-3 D4Z4 redukált allél hordozóiban  ", BMJ nyitva ,2016. január 5( online olvasás )
14. Lemmers / Van der Maarel, „  Facioscapulohumeralis izomsorvadás  ”, GeneReviews ,2014. március 20( online olvasás )
15. S. Attarian „  Ajánlások a menedzsment FSH izomsorvadás 2011  ”, Revue neurologique ,2012. december
16. (in) R.Tawil, "  Bizonyítékokon alapuló útmutató összefoglaló: Facioscapulohumeralis izomdisztrófia értékelése, diagnosztizálása és kezelése  " , Neurology ,2015. július
17. "  A Filnemus szektor bemutatása  " , a Filnemus oldalon
18. L. Feasson „  biztonságosságát és hatásosságát egy 6 hónapos otthoni edzésprogram betegeknél facioscapulohumeralis izomdystrophia  ” Medicine Baltimore ,2016. augusztus( online olvasás )
19. (in) AD.Cooney, "  Az eredmény scapulothoracic Arthrodézis segítségével cerclage vezetékek, lapos, és allograft az Facioscapulohumeral dystrophiában  " , Journal of váll és könyök sebészet ,2014 január( online olvasás )
20. C. Wijmenga, "  Hely FSH izomsorvadás gén 4-es kromoszómán  ", Lancet ,1990. szeptember 15( online olvasás )
21. R.Tupler, „  A facioscapulohumeralis izomdisztrófia molekuláris alapjai  ”, Cellular and Molecular Life Sciences ,2004. március( online olvasás )
22. (in) F.Helmbacher, "  A protocadherin gén deregulációja megváltoztatja az FAT1 formáját az izomzat: következményei az FSH dystrophia patogenezisére  " , PLoS Genetics ,2013 Június( online olvasás )
23. (in) A.Belayew: "  A deletált, részben D4Z4 lokusz nukleotidszekvenciája egy FSHD-s betegben feltételezett gént azonosított az egyes 3,3 kb elemekben  " , Gene ,1999. augusztus 5( online olvasás )
24. J. Vasale, „  Molecular fésülés képest Southern blot mérésére D4Z4 összehúzódását FSHD  ”, neuromuscularis disordres ,2015. december( online olvasás )
25. (in) Lemmers és mtsai. "A  SMCHD1 mutáció diginikus öröklődése és az évre engedett D4Z4 FSHD allél a 2. típusú Facioscapulohumeralis izomdisztrófiát okozza  " , Nature Genetics ,2012. november( online olvasás )
26. (in) S. van der Maarel, "  A mutációk a DNMT3B-ben módosítják a D4Z4 ismétlés epigenetikus represszióját és az FSH-disztrófia behatolását  " , amerikai genetikai folyóirat ,2016. május( online olvasás )
27. AFM-Telethon, ismerje és értse - az FSH miopátia kutatásának előrehaladása ( online )
28. "  Francia Nemzeti Megfigyelőközpont DMFSH-ban szenvedő betegek számára  "
29. (in) , Belayew "Az FSHD atrófiás myotube fenotípust a DUX4 expresszió okozza "
30. (in) J.Dumonceaux, "  3'-végű DUX4 elemek antiszensz célzása Az mRNS feldolgozásában szerepet játszik az FSH dystrophia hatékony terápiás stratégiája: új géncsendesítési megközelítés.  " , Emberi molekuláris genetika ,2016. április 15( online olvasás )
31. (in) PL.Jones, "A  CRISPR / dCas9 által közvetített transzkripciós gátlás enyhíti a D4Z4 epigenetikus diszregulációját és elnyomja a DUX4-fi-t az FSH izomdisztrófiájában  " , molekuláris terápia ,2016. március( online olvasás )
32. (in) R.Tawil, "  Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat az albuterolról FSH dystrophiában  " , Neurology ,2001. október( online olvasás )
33. C.Desnuelles "  A lehetséges terét sejtterápiát FSH izomsorvadás  ," Bulletin of the National Academy of Medicine ,2005. április( online olvasás )
34. (in) D.Laoudj-Chenivesse, "  A C-vitamin, az E-vitamin, a cink-glükonát és a szelenometionin-kiegészítés izomfunkció és oxidatív stressz biomarkerek az FSH dystrophiában szenvedő betegeknél: kettős-vak, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat  " , szabad gyök biológia és orvostudomány ,2015. április( online olvasás )
35. "  az ACE-083-ra bejelentett klinikai vizsgálat 2016-ra  " , az AFM FSH Érdeklődési Csoport blogján ,2016. április 5
36. (in) "  biztonsági és biológiai aktivitását ATYR1940 betegeknél Limb Girdle arany FSHD  " on ClinicalTrials

Külső linkek

• AFM, myopathiák elleni francia szövetség / FSH myopathia betegség lap
• Az FSH betegcsoport AFM blogja
• Orphanet európai webhely FSH myopathia betegség lap
• Barátok FSH beteg egyesület
• Amerikai Betegszövetség FSH Társaság