PARP inhibitor

A PARP inhibitor egy kémiai vegyület, amely a poli (ADP-ribóz) polimeráz (PARP) enzimatikus inhibitoraként működik . Az ilyen molekulák csoportját alkotják rákellenes gyógyszerek célzás rákok jellemezhető overexpressziója a PARP-típusú enzimek , különösen a PARP-1 . A PARP inhibitorokról kimutatták, hogy javítják a platina alapú kemoterápiára érzékeny visszatérő petefészekrákban szenvedő betegek túlélési arányát , amit elsősorban az olaparib hagyományos kezelésekhez történő hozzáadása bizonyít . Daganatellenes szerként történő alkalmazásuk mellett a PARP inhibitorokat potenciális kezelésnek tekintik olyan súlyos esetekkel szemben, amelyek magas letalitással járnak, mint például az agyi érrendszeri balesetek és a miokardiális infarktusok , vagy akár lassan kialakuló neurodegeneratív betegségek .

Hatásmód

Fehérjék BRCA1 , BRCA2 és PALB2 fontos szerepet játszanak a javítási kettős elváltozások szál a DNS által homológ rekombináció ( HRR ), megbízható orvosság, amelynek hibaarány alacsony. Ha mutáció következik be ezen gének egyikében , az megváltoztathatja a DNS-helyreállítási mechanizmust, ami viszont mellrák kialakulásához vezethet . Ha túl sok DNS-károsodás halmozódik fel, egy ilyen gén megváltoztatása sejthalálhoz vezethet.

A PARP-1 egy enzim, amely fontos a DNS-elváltozások egyes szálainak helyrehozásában. Amikor az ilyen elváltozások javulás nélkül halmozódnak fel addig, amíg a DNS-replikáció megelőzi a sejtosztódást , ez utóbbi kettős szálú elváltozások kialakulásához vezethet. A PARP-1 gátlói és kettős szálú elváltozások felhalmozódását okozzák , amelyeket az egészséges sejtek általában annyira megbízhatóan helyrehoznak , amelyek mindkét BRCA1, BRCA2 és PALB2 gén egészséges kópiáiban javulnak, míg ezeket az elváltozásokat nem javítják a rákos sejtek, amelyek egyik génje megváltozik, ami e sejtek halálához vezet.

Egyes rákos sejtek, amelyekből hiányzik a tumorkontrolláló PTEN fehérjék, érzékenyebbek lehetnek a PARP-inhibitorokra a RAD51 fehérje gátlása miatt , amely a homológ rekombináció kritikus összetevője , bár más bizonyítékok arra utalnak, hogy a PTEN nem működik a RAD51-en, így a PTEN-hiányos daganatok , például néhány agresszív prosztatarák , érzékenyebb lehet a PARP-gátlókra.

Példák molekulákra

Számos gyógyszer forgalmazzák, például olaparib a rucaparib a niraparib . Másokat tesztelnek, például iniparibot , talazoparibot , veliparibot .

Megjegyzések és hivatkozások

  1. (in) Alison J. Wiggans, Gemma KS Cass, Andrew Bryant, Theresa A. Lawrie és Jo Morrison , "  Poly (ADP-ribóz) polimeráz (PARP) inhibitorok a petefészekrák kezelésében  " , The Cochrane Datacase of Systematic Reviews , n o  5, 2015. május 20, CD007929 ( PMID  25991068 , DOI  10.1002 / 14651858.CD007929.pub3 , olvassa el online )
  2. (in) Grazia Graziani és Szabó Csaba , "  A PARP inhibitorok klinikai kilátásai  " , Farmakológiai kutatás , 1. évf.  52, n o  1, 2005. július, P.  109–118 ( PMID  15911339 , DOI  10.1016 / j.phrs.2002.02.013 , online olvasás )
  3. (in) Rémi Buisson, Anne-Marie Dion-side, Yan Coulombe, Hélène Launay, Hong Cai, Alicja Z. Stasiak Andrzej Stasiak, Bing Xia és Jean-Yves Masson , "  A PALB2 és BRCA2 mellrákfehérjék együttműködése a stimulálásban" homológ rekombináció  ” , Nature Structural & Molecular Biology , vol.  17, n o  10, 2010. október, P.  1247-1254 ( PMID  20871615 , PMCID  4094107 , DOI  10.1038 / nsmb.1915 , online olvasás )
  4. (in) Peter McGlynn és Robert G. Lloyd , "  rekombinációs javítás, és indítsa újra a sérült replikációs villa  " , Nature Reviews Molecular Cell Biology , Vol.  3, n o  11, 2002. november, P.  859-870 ( PMID  12415303 , DOI  10.1038 / nrm951 , online olvasás )
  5. (in) Arun Gupta, Qin Yang, Raj K. Pandita, Clayton R. Hunt, Tao Xiang, Sandeep Misri, Sicong Zeng, Julia Pagan, Jessie Jeffery Janusz Puc, Rakesh Kumar, Zhihui Feng, Simon N. Powell, Audesh Bhat , Tomoko Yaguchi, Renu Wadhwa, Sunil C. Kaul, Ramon Parsons, Kum Kum Khanna és Tej K. Pandita , „  A sejtciklus ellenőrzési pontjai hozzájárulnak a genom instabilitásához a PTEN hiányos sejtekben, függetlenül a DNS DSB javításától  ” , Cell Cycle , vol.  8, n o  14, 2009. július 15, P.  2198-2210 ( PMID  19502790 , DOI  10.4161 / cc.8.14.8947 , online olvasás )