Különlegesség | Orvosi genetika |
---|
ICD - 10 | R79.0 |
---|---|
CIM - 9 | 275.03 |
BetegségekDB | 5581 |
MedlinePlus | 000327 |
Háló | D019190 |
A hemochromatosis (néha meghatározott genetikai vagy primitív ) az öröklődő betegségek egy csoportja, autoszomális , az esetek döntő többségében recesszív , a vas anyagcseréjéről szól, és a szervezetben a vas túlterhelése ( hemosiderosis ) jellemzi . Ezeket a betegségeket jól lehet kezelni, de gyakran későn észlelik őket.
Az úgynevezett másodlagos hematochromatosisok képviselik az összes többi általános vagy lokalizált vas túlterhelést.
A genetikai mutáció megjelenését a neolitikum időszakában lásd:
A hemochromatosist először Armand Trousseau írta le 1865-ben. Bizonyos cukorbetegeknél leír egy cserzett arcszínt (bronzos cukorbetegség), amely cirrhosishoz (pigmentáris cirrhosis) társul. Ezt követően az anatómiai-patológiai vizsgálatok kimutatták a szövetek vasterhelését, különösen a májban.
1889-ben Von Recklinghausen ennek a betegségnek a "hemochromatosis" nevet adta.
1935-ben Joseph Harold Sheldon (1893-1972) elsőként védte meg a vas metabolizmusában rejlő veleszületett hiba hipotézisét , és az „elsődleges vagy idiopátiás hemochromatosis” -ot családi és örökletes betegséggé tette, amelyet meg kell különböztetni a „hemochromatosis. egyéb okok.
A hemochromatosis örökletes formájának létezése sokáig vitatott maradt. Az 1960-as években még mindig erős támogatói voltak annak az elméletnek, amely szerint a hemochromatosis elsősorban az alkoholizmushoz kötődő betegség .
1975-ben az idiopátiás hemochromatosis a HLA rendszer szöveti antigénjeivel társult . Ezért volt egy genetikai marker a betegségre. 1976-ban a felelős gén a 6. kromoszóma rövid karján található .
1996-ban ezt az úgynevezett HFE gént pontosan azonosították és mutációit fokozatosan osztályozták. A 2000-es évektől más, sokkal ritkább genetikai formákat (más géneket is bevonva) azonosítottak.
A betegség világszerte elterjedtsége ismeretlen. Az 1-es típusú hemochromatosis a leggyakoribb genetikai betegség a kaukázusi emberek körében . Ez volt a prevalenciája 1- / 300 , hogy 1- / 500- egyének.
A genetikai hemochromatosis beceneve "kelta betegség", mivel ez különösen északnyugat-európaiakat érinti, különösen Írországban, ahol 83-ból 1 ember homozigóta hordozója a genetikai mutációnak. Innentől kezdve az előfordulás csökkenő északi / déli és nyugati / keleti gradiensben változik. Ez az európai mutáció a migrációt követően Észak-Amerika, Dél-Afrika és Ausztrália fehér populációiban található meg. Franciaországban 300-ból körülbelül egy ember hordozza a mutációt (ez a leggyakoribb genetikai betegség Franciaországban, de gyakran fel nem ismert).
Ez nem azt jelenti, hogy a mutáció összes homozigóta hordozója beteg vagy lesz, mivel a penetrancia hiányos és az expresszivitás változó. Közülük csak egy kisebbségük (minden negyedik-öt ember) fogja ténylegesen kifejleszteni a betegséget.
Az elsődleges hemochromatosis genetikai eredetű . Többféle típus létezik, amelyek mindegyike az érintett génhez kapcsolódik .
A leggyakrabban talált mutáció a HFE gén C282Y mutációja ( 6. kromoszóma ), homozigóta állapotban kifejezve (az esetek 95% -a). A H63D mutáció kisebb mértékben megtalálható, akár homozigóta állapotban, akár összetett heterozigóta állapotban (H63D és C282Y) kifejezve.
A HFE génmutáció heterozigóta hordozóinak átlagos mértékben kissé megemelkedett a hemoglobinszintje a mutáció nélküli emberekhez képest, és kevésbé érzékenyek a vashiányra. Azonban soha nem mutatnak túlterhelt vasat. Csak a C282Y-re homozigóta és az összetett genotípust hordozó heterozigóta egyéneknél alakulhat ki klinikai hemochromatosis.
A klinikailag jelentős vas túlterhelésben szenvedő betegek 80-85% -ban homozigóta C282Y esetén, míg a hemochromatosis betegek kb. 5% -a H63D / C282Y összetett heterozigóta.
Ugyanabban a családban gyakran több ember is érintett, ezért a családi vizsgálat irányíthatja a diagnózist. Egy eset megtalálása ösztönözheti a család többi tagjának tesztelését , ha még soha nem történt meg.
A C282Y vagy a H63D / C282Y összetett genotípus homozigozitásának hiányában bizonyított vas túlterhelés a hemochromatosis egyéb (örökletes vagy nem) formáinak potenciális jele lehet.
Az alábbi táblázat összefoglalja az elsődleges hemochromatosis különböző típusait.
Szokásos név | Más nevek | Elterjedtség | Terjedés | Átható | Kényelmetlen | Kromoszóma | Fehérje érintett | OMIM |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Klasszikus hemochromatosis | 1. típusú hemochromatosis | 1 300-ból | Recesszív | Alacsony | HFE (humán hemochromatosis fehérje) | 6p21.3 | I. osztályú HLA rendhagyó | 235200 |
Juvenilis hemochromatosis | 2A típusú hemochromatosis | Ritka | Recesszív | HJV ( in ) | 1q21 | Hemojuveline | 602390 | |
Juvenilis hemochromatosis | 2B típusú hemochromatosis | Ritka | Recesszív | HAMP ( in ) | 19q13 | Hepcidin | 606464 | |
Hemochromatosis TFR2 mutációval | 3. típusú hemochromatosis | Nagyon ritka (kevesebb mint 20 ismert eset) | Recesszív | 100% | TFR2 ( in ) | 7q22 | Transferrin 2 receptor | 604250 |
4. típusú hemochromatosis | Túlnyomórészt öröklődő hemochromatosis | Nagyon ritka | Uralkodó | SLC40A1 | 2q32 | Ferroportin | 606069 |
A hemochromatosisért felelős genetikai mutációk körülbelül 99% -a ismert, de ugyanazon genetikai rendellenesség esetén a betegek többé-kevésbé súlyos tüneteket mutatnak, ami arra utal, hogy a környezetben vagy a viselkedésben súlyosbító tényezők vannak, amelyeket tanulmányozással próbálunk azonosítani. sok beteg. Az alkoholfogyasztás vagy más rendellenességek (például a szénhidrát- és a lipid- anyagcsere ) kölcsönhatásba léphetnek a génhiány következményeivel, vagy súlyosbíthatják az elváltozásokat ( különösen a májban ). Ez a hipotézis a vizsgálatok tárgya.
Egyéb vas-túlterhelések, amelyeket néha másodlagos hemochromatosisnak is neveznek, a hemochromatosis differenciáldiagnózisának részét képezik . Ezek a következő patológiák.
Felesleges vasbevitelAz orális vasbevitel önmagában valószínűleg nem okoz túlterhelést a korlátozott vasfelszívódás miatt. A táplálkozási hemosiderózist azonban megfigyelték a megnövekedett vasfogyasztás (lencse, bor stb.), Vagy akár a Bantusok körében a hagyományos, vastartályokban készített alkoholos italok is.
Vas túlterhelés fordulhat elő ismételt vérátömlesztéssel (transzfúzió utáni hemochromatosis).
A vörösvértestek termelésének és érésének zavaraiEbben a helyzetben az anaemiát a vas felszívódásának feleslege kíséri, amely a későbbi vas túlterhelés ellenére is fennáll. Ez a helyzet a thalassemia , a sideroblastos anaemia, a myelodysplasias és az aplasticus anaemia esetében .
Anyagcsere betegségekEzek leggyakrabban krónikus májbetegségek, amelyeket vas túlterhelés (dysmetabolikus hepatosiderosis) kísér. Ezek alkoholos és alkoholmentes cirrhosis , krónikus hepatitis .
Egyéb anyagcserezavarok ritkábbak: aceruleoplasminemia , porphyria cutanea tarda ...
A HFE fehérje , általában a sejtmembránhoz kötődve , lehetővé teszi a béta-2 mikroglobulin és a transzferrin megkötését a bél kriptáiban . Ennek hiányában a komplex genetikai mutáció, azt jelenti, hogy a kation transzporter DMT-1 ( en ) található, a kefeszegélyében a enterocyte , amely lehetővé teszi a belépést a vas már nem szabályozott.
A túlzott vas felszívódását felhalmozódásához vezet a hemosziderin (termék lebomlását a hemoglobin ) a sejtek a parenchyma és a kötőszövet . Lokalizálható vagy általánosítható.
A vas túlterhelése számos szervet érint , főleg a májat, a hasnyálmirigyet , a szívet és az agyalapi mirigyet . Hosszú távon ezek a vasrétegek visszafordíthatatlan anatómiai és funkcionális károsodást okoznak. A betegség ezért lassan progresszív, és klasszikusan három fázisban fejlődik:
Az 1970-es és 1980-as évekig a diagnózist leggyakrabban a szövődmények ezen szakaszában, egy klasszikus triász előtt állították fel:
Az 1980-as évek óta, vagyis genetikai jellegének bemutatása óta, és nagyrészt a betegek társulásainak köszönhetően, a korábbi diagnózis szükségessége érvényesül. Ez lehetővé teszi a kezelés megkezdését a szövődmények megjelenése előtt.
Mivel ez az időszak, haemochromatosis egyre gyakrabban gyanús egy korábbi szakaszában, hogy a krónikus gyengeség és ízületi fájdalom, jellemzően a 2 ND és 3 rd metacarpophalangealis (de hatással lehet bármely más közös). Az ujjak ilyen érintettsége "fájdalmas kézfogást" eredményez.
A 2010-es években a diagnosztikai késedelem vagy a vándorlás továbbra is 6-10 év nagyságrendű maradt.
Az orientációs diagnózis egy vérvizsgálatból áll a ferritin adagolásánál, amely információt szolgáltat az esetleges vas túlterhelésről, és a transzferrin telítettségről, amely a vas lehetséges hiperabszorpcióját tükrözi.
Egyéb lehetséges okok kiküszöbölése után (lásd a másodlagos hemochromatosis részt) a megerősítő diagnózist a HFE gén mutációinak keresésével állítják fel. Negativitás esetén a vasanyagcsere egyéb génjeinek ritkább mutációit keressük.
A kezelés előtt értékelést végeznek a betegség célszervekre gyakorolt hatásának felmérése céljából. Az MRI többek között értékeli a szövetek vas túlterhelését, eloszlását és kiterjedését, valamint a máj állapotát (cirrhosis, carcinoma kockázata).
Kezelés nélkül a páciens cirrhosisban, cukorbetegségben, szívproblémákban, csont- és ízületi sérülésekben és fájdalmakban alakulhat ki (amelyek a sikeres kezelés ellenére is fennmaradhatnak) és néha csontritkulást , hormonális rendellenességeket ( férfiak impotenciája , nőknél korai menopauza )…
A máj megnyilvánulásai cirrhosissá fejlődtek, elvileg elszigeteltek voltak ( portális hipertónia nélkül , és összefüggő alkoholizmus hiányában májelégtelenség nélkül). A tanfolyam májsejtes karcinómához vezethet .
A hasnyálmirigy vastúlterhelése kezdetben tünetek nélküli, majd inzulinfüggő cukorbetegséghez vezetett .
Ezeket a rendellenességeket fájdalmas hasi krízisek kísérhetik, amelyek szimulálják az orvosi és műtéti vészhelyzeteket.
A nemi hormonok csökkenése gyakori. Időnként koraszülött volt (a fiatalkori hemochromatosis késleltetett és hiányos pubertása), gyakrabban későn, 35-40 év körül, a libidó csökkenésétől az impotenciáig, a here atrófiáig és a szőrtelenítésig.
Az egyéb endokrin károsodások sokkal ritkábbak (anatómiai károsodás - vas túlterhelés) ellenére kevés vagy egyáltalán nem jelentkezik.
Ezek aritmiák és mellkasi fájdalom. Nincs magas vérnyomás. Ezek a rendellenességek globális szívelégtelenséggé válnak. A fiatalkori hemochromatosisban ez az elégtelenség gyorsan kialakult.
A kezelést továbbra is a vérzés uralja.
A régi, korszerűsített vérzést rendszeres 400–500 ml vérvétel útján hajtják végre, a beteg súlyához, életkorához és állapotához igazítva. Ez magában foglalja a vörösvértestek (vasban gazdag) felvételét és a test arra való kényszerítését, hogy saját tartalékaiból merítsen ezeket a vérsejteket. Egyszerű és jól tolerálható. A vérzés nem fájdalmas, kivéve a harapás idején jelentkező érzést. Mellékhatások lehetnek vagális kényelmetlenség vagy fáradtság. 5–15 percig tart, és nagy nyomtávú tűvel kell elvégezni: véradókészletből származó tű vagy fistulatű. A cső vagy egy mérlegen elhelyezett zsákon (véradó készlet) nyílik, vagy szifonozáskor egy redonban (a sebészeti osztályokban használt osztott edényben). Nyugati környezetben a hígítás, az idő, a vérnek való kitettség kockázata, a fájdalom és a vénatőke megőrzése miatt egyértelműen el kell kerülni a fecskendőbe való törekvéseket.
ModalitásokMegkülönböztetik a kezelés támadási szakaszát (néhány hónaptól három évig) a fenntartó fázistól (az egész életen át). Kezdetben a vérzések nagyon gyakoriak; hetente többször, általában néhány hónapig, majd a betegek elemzéseitől, különösen a transzferrin-telítettségi együtthatótól függően széles távolságban (legfeljebb negyedévente). Ennek célja a ferritinémia (ferritinszint a vérben) elérése általában 50 és 100 ng / ml között , mások szerint kevesebb mint 50 μg / l .
A kivont vért meg lehet menteni és újra felhasználhatja véradásként (lásd alább).
Az ízületi fájdalom kezelése továbbra is nehéz: fájdalomcsillapítók , fizioterápia , termikus kúrák ...
Ha ellenjavallat áll fenn a vérzés ellen (például vérszegénységben szenvedő vagy szívbetegségben), akkor vas- kelátokat alkalmaznak, de sok és fontos mellékhatással járnak .
Nincs külön diéta: minden megengedett túlzás nélkül. Legfeljebb ajánlatos korlátozni, vagy akár betiltani az alkoholtartalmú italokat és étrend-kiegészítőket a C-vitaminban.
A terápiás fejlődés a jövőben várható, például olyan, amely a hepcidin (a betegek fehérjehiányos) beadásával járna .
Franciaországban egy hemochromatosisban szenvedő személy adhat vért transzfúzió céljából, ha az a francia vérellátó létesítmény állandó gyűjtőhelye . Ennek a betegnek igazolást is fel kell mutatnia, amely szerint 5 terápiás vérzést hajtottak végre egy gondozási struktúrában; egy évnél rövidebb orvosi vény, amely tartalmazza a kivonandó térfogatot (420 ml, 450 ml vagy 480 ml), az elérendő gyakoriságot és célt; és természetesen tartsa be az adományozók kiválasztásának kritériumait.
Ez a hemochromatosisban szenvedő donor biztonságával kapcsolatos elővigyázatosság, mivel a vére egyébként nem tekinthető károsnak a recipiens számára.
A Felsőoktatási Tanács tudományos szakvéleményt adott ki „a hemokromatózis HFE génje mutációhordozóinak véradóként történő elfogadásáról”. Az Igazgatóság számára három helyzetet kell figyelembe venni: (1) teljesen tünetmentes emberek, (2) olyan emberek, akiknek túlterheltségük van és első kezelést igényelnek, és (3) akiknek túlterhelésük van, és kezelést igényelnek.
Végül a genetikai hemochromatosisban szenvedők kezelését javítani lehet a korai diagnózis segítségével, azáltal, hogy az érintett családokban a fő mutációt genealógiai úton keresik. A CSS itt Hollandiának tapasztalatait szeretné beszámolni: az ilyen genetikai szűrés lehetővé tette húsz nagycsalád minden érintett ágának körülírását, és megakadályozta ezekben az emberekben a vas felhalmozódását, amely terápiás vérellátást igényelt volna, és a visszafordíthatatlan klinikai tünetek.
2013-ban, Franciaországhoz hasonlóan (nagyjából elvben ugyanazok a feltételek), Kanada, Írország, Új-Zéland, Egyesült Királyság ... véradást fogadott el hemochromatosisban szenvedőktől. Az Egyesült Államok is elfogadja, de az adomány egyedi megjelölését (eredetű hemochromatosis) kérve.
Belgiumhoz hasonlóan a véradást (terápiás vérzéssel) Hollandiában nem használják tudományos célok kivételével.