Gyógyszer-grapefruit kölcsönhatások

Néhány gyümölcs és gyümölcslé sok gyógyszerrel kölcsönhatásba lép, nem kívánt hatásokat okozva . Ezt az interakciót véletlenül fedezték fel, amikor egy alkohol- kábítószer-interakciós tesztben grapefruit-levet használtak az etanol ízének elfedésére .

Egy egész grapefruit vagy egy kis pohár grapefruitlé elegendő lehet a gyógyszer túladagolásához. A hatás néha még mindig fennáll, ha a gyümölcsöket a gyógyszer bevétele előtt három nappal elfogyasztották. A grapefruitot és a grapefruit juice- t tanulmányozták a legjobban, de hasonló hatások tapasztalhatók néhány más citrus esetében is .

A hatásokat a gyümölcsben található furokumarinok és kisebb mértékben a flavonoidok okozzák . Ezek a vegyi anyagok gátolják a gyógyszer metabolizmusáért felelős enzimeket , például a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4). A CYP3A4 csaknem 50% -ban gyógyszer metabolizáló enzim, amely a májban és a bél hámsejtjeiben található meg . Enzimek gátlása is lehet két különböző hatásokat, attól függően, hogy a gyógyszer vagy metabolizálódik az enzim egy inaktív metabolit , vagy aktiválja az enzim egy aktív metabolitja.

Az első esetben a hatóanyag-metabolizáló enzimek gátlása növeli az aktív gyógyszer koncentrációját a szervezetben, ami túladagoláshoz vezethet. Ezzel szemben, ha a gyógyszer prodrug , metabolizálódnia kell ahhoz, hogy aktív gyógyszerré alakuljon. Az enzim idegessége csökkenti a hatóanyag koncentrációját, csökkenti terápiás hatását és növeli a kezelés sikertelenségének kockázatát .

A gyümölcs csökkentheti a gyógyszer koncentrációját azáltal, hogy elnyomja a bélből történő felszívódását.

Hatóanyagok

A citrusfélék sok polifenolt tartalmazhatnak , beleértve a flavonoid naringint és a furanokumarinokat (például bergamotint , dihidroxi -bergamotint , bergaptent és bergaptolt). Ezek természetes vegyszerek , amelyek a gyümölcs minden formájában megtalálhatók, beleértve a frissen facsart gyümölcslevet, a fagyasztott koncentrátumot és az egész gyümölcsöt. A grapefruit, a sevillai narancs , a bergamott nagy mennyiségű naringint is tartalmaz , amely akár 72 óráig is eltarthat , mire a CYP3A4 enzimre gyakorolt ​​hatása megfigyelhető.

Úgy tűnik, hogy a furanokumarinoknak erősebb hatása van, mint a naringinnak bizonyos körülmények között.

Gépezet

Azok a szerves vegyületek, amelyek furanokumarin-származékok, befolyásolják a máj és a bél CYP3A4 enzimét, és vélhetően elsősorban felelősek a grapefruit enzimre gyakorolt ​​hatásáért. A grapefruit komponensei által érintett P450 izoformák közé tartozik a CYP1A2, a CYP2C9 és a CYP2D6 is . A grapefruitlében lévő bioaktív vegyületek szintén befolyásolhatják az MDR1-et (multirezisztens fehérje 1) és a szerves anion transzport polipeptideket, növelve vagy csökkentve bizonyos gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségét. Az ezen enzimek által metabolizált gyógyszerek kölcsönhatásba léphetnek a citrusfélék kémiai vegyületeivel.

A gyógyszerek szájon át történő bevitele esetén a bélfalba jutnak felszívódás céljából, vagy néha a gyomorba. A gyógyszerek felszívódásához át kell menniük a bélfalat szegélyező hámsejteken, mielőtt a vér eloszlatná őket a testen. A gyógyszereket a hámsejtekben található gyógyszerspecifikus metabolizáló enzimek metabolizálják , amelyek ezeket a gyógyszereket metabolitokká alakítják. Ennek eredményeként a szervezetben keringő eredeti formában lévő gyógyszer mennyisége anyagcseréje miatt csökken.

A furanokumarinok visszafordíthatatlanul gátolják a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4). A CYP3A4 egy enzim, amely a piacon lévő gyógyszerek közel 50% -ának metabolizmusában hasznos, és jelen van a májban és a vékonybél hámsejtjeiben. Ha a metabolizáló enzimet gátolják, kevesebb gyógyszer metabolizálódik, a gyógyszer eredeti formájának nagyobb része átjut a szisztémás véráramba, ami túladagoláshoz vezethet. Nagy mennyiségű citrus fogyasztása esetén a májban is gátolhatják az enzimet.

A hatás kölcsönhatásának másik mechanizmusát javasolták a multirezisztens fehérjével 1.

Háromféleképpen lehet tesztelni a gyümölcs és a gyógyszer kölcsönhatását:

  1. Gyógyszer-gyümölcs kombináció tesztelése emberben
  2. Kémiailag tesztelje a gyümölcsöt kölcsönhatásban lévő polifenol-vegyületek jelenlétére
  3. Gyümölcs genetikai tesztelése a kölcsönhatásban lévő polifenolos vegyületek előállításához szükséges gének tekintetében

Az első megközelítés kockázatot jelent a kísérleti önkéntesek számára. A másik probléma az első és a második megközelítés az, hogy ugyanazon gyümölcs fajta lehetne tesztelni kétszer különböző eredményeket. A termesztési és feldolgozási körülményektől függően a kölcsönhatásban lévő polifenol-vegyületek koncentrációja jelentősen változhat. A harmadik megközelítést akadályozza a kérdéses génekkel kapcsolatos ismeretek hiánya.

Időtartam és időzítés

Metabolikus kölcsönhatások

A grapefruit-gyógyszer kölcsönhatások, amelyek befolyásolják a gyógyszerek szisztémás előtti anyagcseréjét (vagyis azt az anyagcserét, amely a gyógyszer vérbe jutása előtt következik be), eltérő hatástartamúak, mint az alábbiakban ismertetett más mechanizmusokkal, például felszívódással működő kölcsönhatások.

Az interakció akkor a legnagyobb, ha a levet a gyógyszerrel együtt fogyasztják, vagy legfeljebb 4 órával a gyógyszer elõtt.

A gátlás helye a belek bélésében történik, nem a májban. A hatások azért maradnak fenn, mert a gyógyszert metabolizáló enzimek, például a CYP3A4 grapefruit által közvetített gátlása visszafordíthatatlan; vagyis miután a grapefruit "feltörte" az enzimet, a bélsejteknek több enzimet kell termelniük, hogy helyreállítsák azon képességüket, hogy metabolizálják azokat a gyógyszereket, amelyeket az enzim metabolizál. Körülbelül 24 órába telik, amíg a sejt visszanyeri az alapszintű enzimaktivitás 50% -át, és 72 órába telhet, amíg az enzimaktivitás teljes mértékben visszatér az alapvonalra. Emiatt a citrusfélék fogyasztásának és a napi szedett gyógyszerek egyszerű elkülönítése nem kerüli el a gyógyszer kölcsönhatást.

Felszívódási kölcsönhatások

Az OATP (szerves aniont hordozó polipeptidek) gátlásával kölcsönhatásba lépő gyógyszerek esetében rövid időtartam elegendő a hatás csökkentésére, és a grapefruit fogyasztása és a gyógyszer közötti 4 órás intervallum elegendőnek tűnik.

Érintett gyümölcsök

A grapefruit nem az egyetlen citrusfélék, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a gyógyszerekkel, más citrusfélék hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek.

A pomelo (ázsiai gyümölcs, amelyet narancssárgával kereszteznek a grapefruit előállításához) nagy mennyiségben tartalmaz furanokumarin-származékokat. A grapefruit és más grapefruit fajták szülei változó mennyiségű furanokumarint tartalmaznak. Az édes narancs és a keserű narancs és a citrom, valamint a zöld közönséges citrom szintén gátolhatja a gyógyszer anyagcseréjét. Bizonyos tangelókon (mandarin / mandarin hibridek, pomelo vagy grapefruit) végzett vizsgálatok nem mutattak jelentős mennyiségű furanokumarint.

Egyéb gyümölcsök és zöldségek

A grapefruit-gyógyszer kölcsönhatásban működő gátlási mechanizmus arra utal, hogy más gyümölcsök is érintettek. Hatásokat jelentenek a rákellenes kezelések és a gyümölcsök, például a szőlő, a mangó, az áfonya, a guava, a papaya és az alma között is. A gránátalma leve gátló hatást fejt ki a gyógyszer metabolizáló CYP2C9 és CYP3A4 enzimekre .

Érintett gyógyszerek

A kutatók több mint 85 olyan gyógyszert azonosítottak, amelyekkel a grapefruit kölcsönhatásba lép.

Jellemzők

A citrusfélék és a gyógyszerek közötti kölcsönhatás az egyes gyógyszerektől függ, és nem a gyógyszer osztályától. A kölcsönhatásban lévő gyógyszereknek általában három közös jellemzőjük van: orálisan veszik be őket, általában csak kis mennyiség jut be a szisztémás véráramba, és a CYP3A4 metabolizálja őket. A májban a CYP3A4-re gyakorolt ​​hatások azonban elvben kölcsönhatásokat okozhatnak nem orális gyógyszerekkel, és a CYP3A4 által nem közvetített hatások is fennállnak.

A grapefruit összetevői által érintett citokróm izoformák közé tartozik a CYP3A4 , a CYP1A2, a CYP2C9 és a CYP2D6 . Az ezen enzimek által metabolizált gyógyszerek kölcsönhatásba léphetnek a grapefruit komponenseivel.

A molekula által érintett gyógyszerek

Hatás Molekula Következmények ANSM ajánlás (a termék jellemzőinek összefoglalása) Kockázat
Epilepszia elleni szerek Karbamazepin Fokozott biohasznosulás (kb. AUC x 1,4) Egyesület nem ajánlott Igen
Antihisztaminok Dezloratadin A biológiai hozzáférhetőség minimális növekedése (AUC + 7%) Nincs ajánlás Valószínűtlen
Maláriaellenes gyógyszerek Artemether

Fokozott biohasznosulás (kb. AUC x 2)

Megfontolni

?
Halofantrin Fokozott biohasznosulás (kb. AUC x 2-3) Egyesület nem ajánlott Igen
Primaquine Megnövekedett biohasznosulás (AUC + körülbelül 19%) Nincs ajánlás ?
Anxiolitikumok / altatók Diazepam

Fokozott biohasznosulás (kb. AUC x 3)

Megfontolni

Igen
Buspiron Fokozott biohasznosulás (kb. AUC x 9) Elkerülni Igen
Aritmiaellenes szerek Amiodaron

Megnövekedett biohasznosulás (kb. AUC x 1,5) és csökkent aktív metabolitjának szintézise

Elkerülni Igen
Propafenon A terápiás koncentrációk potenciális növekedése Megfontolni ?
Dronedarone Fokozott expozíció (kb. 3-szor) Nincs ajánlás ("elkerülendő") Igen
Kalcium antagonisták Amlodipin Megnövekedett biohasznosulás (AUC + körülbelül 15%) nem ajánlott Igen
Felodipin Fokozott biohasznosulás (kb. AUC x 2) Egyesület nem ajánlott Igen
Nicardipine Fokozott biohasznosulás (AUC x 1,5–2) Megfontolni Igen
Nimodipin Megnövekedett biohasznosulás (AUC + körülbelül 50%) Nincs ajánlás Igen
Nifedipin Jelentős növekedés az expozícióban (AUC + körülbelül 50%) Elkerülni Igen
Lerkanidipin A dihidropiridin bél metabolizmusának csökkenése Megfontolni Igen
Verapamil Fokozott expozíció (kb. AUCx1,5) Megfontolni Igen
Antidepresszánsok Szertralin Fokozott biohasznosulás (kb. AUC x 1,5) Egyesület nem ajánlott ?
Sztatinok Atorvasztatin Fokozott biohasznosulás (kb. AUC x 2,5) Elkerülni Igen
Szimvasztatin Fokozott biohasznosulás (kb. AUC x 16) Elkerülni Igen
Antipszichotikumok Pimozid A biológiai hozzáférhetőség mérsékelt növekedése Nincs ajánlás ?
Kvetiapin A biohasznosulás minimális növekedése Egyesület nem ajánlott ?
Lurasidone ? Egyesület nem ajánlott ?
Kortikoszteroidok Budezonid Fokozott biohasznosulás (kb. AUC + 100%) Nincs ajánlás Igen
Metilprednizolon Megnövekedett biohasznosulás (AUC + körülbelül 70%) Megfontolni Igen
Citotoxikus szerek Docetaxel Csökkent máj metabolizmus a CYP által Egyesület nem ajánlott ?
Nilotinib Fokozott biohasznosulás (AUC + kb. 30%) Elkerülni Igen
Szunitinib A biológiai hozzáférhetőség mérsékelt növekedése Elkerülni ?
Immunszuppresszánsok Temsirolimus A biohasznosulás minimális növekedése Egyesület nem ajánlott Igen
Ciklosporin Fokozott expozíció (AUC + 40%, akár 180%) Egyesület nem ajánlott Igen
Everolimus A biohasznosulás minimális növekedése Elkerülni Igen
Takrolimusz Megnövekedett expozíció (a plazmakoncentráció akár kétszerese is) Elkerülni Igen
Sirolimus A biohasznosulás minimális növekedése Egyesület nem ajánlott Igen
Fájdalomcsillapítók Oxikodon Fokozott expozíció (kb. AUC + 65%) Megfontolni Igen
Foszfodiészteráz inhibitorok Szildenafil Fokozott expozíció (AUC + 23%) Megfontolni Valószínűtlen
Tadalafil A plazmakoncentrációk mérsékelt növekedése Óvatosan ?
Vardenafil Megnövekedett plazmakoncentráció Egyesület nem ajánlott ?
Trombocita antiagregánsok Ticagrelor Megnövekedett biohasznosulás (megduplázva) Egyesület nem ajánlott Igen
Rákellenes Olaparib ? Egyesület nem ajánlott ?
Regorafenib Megnövekedett plazmakoncentráció Egyesület nem ajánlott Igen
Egyéb Avanafil Az avanafil megemelkedett plazmakoncentrációja, hypotonia kockázatával. Egyesület nem ajánlott Igen
Etinilösztradiol Megnövekedett biológiai hozzáférhetőség (AUC + 80–180%) Egyesület nem ajánlott Igen
Ivabradin Fokozott expozíció (x 2) Egyesület nem ajánlott ?
Ivacaftor Megnövekedett plazmakoncentráció Egyesület nem ajánlott Igen
Naloxegol ? Egyesület nem ajánlott ?
Tolvaptan Fokozott expozíció (x 2 - x 5) Egyesület nem ajánlott Igen

Hivatkozások

  1. (en) DG Bailey , G. Dresser és JMO Arnold : „  Grapefruit-gyógyszer kölcsönhatások: Tiltott gyümölcs vagy elkerülhető következmények?  ” , Canadian Medical Association Journal , vol.  185, n o  4,2013. március 5, P.  309–316 ( ISSN  0820-3946 és 1488-2329 , PMID  23184849 , PMCID  PMC3589309 , DOI  10.1503 / cmaj.120951 )
  2. "  drogok és grapefruit interakció - Információs Pont - ANSM: Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé  " on ansm.sante.fr (megajándékozzuk 1 -jén augusztus 2020 ) .
  3. "  43 veszélyes kábítószer grapefruittal  " , a sante.lefigaro.fr oldalon ,2012. november 28(megajándékozzuk 1 -jén augusztus 2020 )
  4. "  listája 89 veszélyes drogok grapefruit  " on Psychomedia (megajándékozzuk 1 -jén augusztus 2020 )
  5. (a) DG Bailey , JD Spence , C. Munoz és JMO Arnold , "  Interaction of citrus gyümölcslevek felodipin, a nifedipin  " , The Lancet , Vol.  337, n o  8736,1991. február, P.  268–269 ( ISSN  0140-6736 , DOI  10.1016 / 0140-6736 (91) 90872-m )
  6. (en) D Greenblatt , „  A citokróm p450 3A funkció helyreállításának időbeli lefolyása egyszeri adag grapefruit juice után  ” , Clinical Pharmacology & Therapeutics , vol.  74, n o  22003. augusztus, P.  121–129 ( DOI  10.1016 / S0009-9236 (03) 00118-8 )
  7. (en) D Bailey , „  Bergamottin, lime juice és vörösbor, mint a citokróm P450 3a4 aktivitás gátlói: összehasonlítás a grapefruit juice-val  ” , Clinical Pharmacology & Therapeutics , vol.  73, n o  6,2003. június, P.  529-537 ( DOI  10.1016 / S0009-9236 (03) 00051-1 )
  8. (en) Meng Chen , Shu-yi Zhou , Erlinda Fabriaga és Pian-hong Zhang , „A  grapefruit juice kivételével más gyümölcslevek által kiváltott élelmiszer-gyógyszer kölcsönhatások: An update review  ” , Journal of Food and Drug Analysis , vol. .  26, n o  22018. április, S61 - S71 ( DOI  10.1016 / j.jfda.2018.01.009 )
  9. (in) Uwe Fuhr , "  Gyógyszerkölcsönhatások a grapefruitlével  " , Drug Safety , 1. évf.  18, n o  4,1 st április 1998, P.  251–272 ( ISSN  1179-1942 , DOI  10.2165 / 00002018-199818040-00002 )
  10. S. Gautier , J. Béné , M. Auffret és J. Caron : „A  grapefruit és a gyógyszerek közötti kölcsönhatások  ”, Phytotherapy , vol.  12, n o  22014. április, P.  98-104 ( ISSN  1624-8597 és 1765-2847 , DOI  10,1007 / s10298-014-0848-4 )
  11. (en) Munir Pirmohamed , „  Drug-grapefruit juice interactions  ” , BMJ , vol.  346,2013. január 7( ISSN  1756-1833 , PMID  23297175 , DOI  10.1136 / bmj.f1 )
  12. Mitchell, "  Miért lehet a grapefruit és a gyógyszeres kezelés veszélyes keverék?  " , Fogyasztói jelentések ,2016. február 19(megtekintve 2016. május 4. )
  13. (en) A biztos irodája , „  Grapefruit juice és néhány gyógyszer nem keveredik  ” , FDA ,2019. augusztus 19( Read Online , elérhető 1 -jén augusztus 2020 )
  14. (en) David J. Edwards és Suzanne M. Bernier : „A  naringin és a naringenin nem az elsődleges CYP3A inhibitor a grapefruitlében  ” , Life Sciences , vol.  59, n o  13,1996 augusztus, P.  1025–1030 ( DOI  10.1016 / 0024-3205 (96) 00417–1 )
  15. (a) Maria Calvarano Enrico Postorino Francesco Gionfriddo Ignazio Calvarano és Bovalo Francesco Giuseppe Calabro , "  Naringin Kivonat bergamott Kimerítette Peels  " on Perfumer & Flavorist (hozzáférhető a 1 st augusztus 2020 )
  16. (a) Mary F. Paine , Wilbur W. Widmer , Heather L. Hart és Susan N. PUSEK , "  A furokumarin-mentes grapefruitlé Meghatározza furokumarin, mint a mediátorok a grapefruitlé-felodipin kölcsönhatás  " , The American Journal of Clinical Táplálkozás , vol.  83, n o  5,1 st május 2006, P.  1097–1105 ( ISSN  0002-9165 , DOI  10.1093 / ajcn / 83.5.1097 )
  17. (en) Wichittra Tassaneeyakul , Lian-Qing Guo , Katsuyuki Fukuda és Tomihisa Ohta , „  Grapefruit juice Components inhibition Selective of Human Cytochromes P450  ” , Archívum Biokémia és Biofizika , vol.  378, n o  22000. június 15, P.  356-363 ( ISSN  0003-9861 , DOI  10.1006 / abbi.2000.1835 )
  18. (in) David G. Bailey , J. Malcolm O. Arnold és J. David Spence , "  Grapefruit juice-drug interactions  " , British Journal of Clinical Pharmacology , vol.  46, n o  21998, P.  101–110 ( ISSN  1365-2125 , PMID  9723817 , PMCID  PMC1873672 , DOI  10.1046 / j.1365-2125.1998.00764.x )
  19. (en-USA) Nicholas Bakalar , "A  szakértők felfedik a grapefruitlé titkos erejét  " , The New York Times ,2006. március 21( ISSN  0362-4331 , olvasható online , elérhető 1 -jén augusztus 2020 )
  20. Kan He , Krishna R. Iyer , Roger N. Hayes és Michael W. Sinz , „  A citokróm P450 3A4 inaktiválása Bergamottin, a grapefruitlé egyik alkotóeleme által  ”, Chemical Research in Toxicology , vol.  11, n o  4,1 st április 1998, P.  252–259 ( ISSN  0893-228X , DOI  10.1021 / tx970192k )
  21. (in) Santosh K. Garg , Naresh Kumar , Vinod K. Bhargava és Sudesh K. Prabhakar , "  A grapefruit juice hatása a karbamazepin biohasznosulása epilepsziás betegeknél  " , Clinical Pharmacology & Therapeutics , vol.  64, n o  3,1998, P.  286–288 ( ISSN  1532-6535 , DOI  10.1016 / S0009-9236 (98) 90177-1 )
  22. (in) Dr. David G. Bailey és George K. Dresser , "  Interakciók a grapefruitlé és a szív- és érrendszeri gyógyszerek között  " , American Journal of Cardiovascular Drugs , Vol.  4, N o  5,1 st szeptember 2004, P.  281–297 ( ISSN  1179-187X , DOI  10.2165 / 00129784-200404050-00002 )
  23. Rubin Bressler , „  Grapefruit juice és gyógyszer kölcsönhatások. Ennek a kölcsönhatásnak és bizonyos gyógyszerek lehetséges toxicitásának mechanizmusainak feltárása  ”, Geriatrics , vol.  61, n o  11,2006. november, P.  12–18 ( ISSN  1936-5764 , PMID  17112309 )
  24. (in) Maria L. Veronese , Lisa P. Gillen , Joanne P. Burke és Ellen P. Dorval , "  A bél és a máj CYP3A4 vivo expozíciótól függő gátlása a grapefruitlével  " , The Journal of Clinical Pharmacology , vol.  43, n o  8,2003, P.  831–839 ( ISSN  1552-4604 , DOI  10.1177 / 0091270003256059 )
  25. (en) David G. Bailey , „  A gyümölcslé gátlása a felvétel transzportjában: új típusú élelmiszer-gyógyszer kölcsönhatás  ” , British Journal of Clinical Pharmacology , vol.  70, n o  5,2010, P.  645–655 ( ISSN  1365-2125 , PMID  21039758 , PMCID  PMC2997304 , DOI  10.1111 / j.1365-2125.2010.03722.x )
  26. (in) Mitsuo Saito , Mutsuko Hirata-Koizumi , Mariko Matsumoto és Tsutomu Urano , "A  citruslé nemkívánatos hatásai a gyógyszerek farmakokinetikájára: Fókuszban a legújabb tanulmányok  " , Drug Safety , Vol.  28, n o  8,2005, P.  677–694 ( ISSN  0114-5916 , DOI  10.2165 / 00002018-200528080-00003 )
  27. (in) Chunxian Chen , Qibin Yu , Xu Wei és Paul F. Cancalon , "  gének azonosítása járó alacsony furokumarin boldog grapefruit  " , Genome , vol.  57, n o  10,1 st október 2014, P.  537–545 ( ISSN  0831-2796 , DOI  10.1139 / gen-2014-0164 )
  28. (in) Rhonda Cooper-DeHoff, "  A grapefruit és a gyógyszer kölcsönhatásának fontos szempontjai  " a healio.com oldalon
  29. (in) J. Lundahl , CG Regårdh , B. Edgar és G. Johnsson , "  Kapcsolat a grapefruit juice bevitelének ideje és hatása között a felodipin farmakokinetikája és farmakodinamikája egészséges egyéneknél  " , European Journal of Clinical Pharmacology , vol.  49, n o  1,1 st november 1995, P.  61–67 ( ISSN  1432-1041 , DOI  10.1007 / BF00192360 )
  30. (hu-USA) David J. Greenblatt , Kiran C. Patki , Lisa L. von Moltke és Richard I. Shader : "  Gyógyszerkölcsönhatások a grapefruitlével: frissítés  " , Journal of Clinical Psychopharmacology , Vol.  21, n o  4,2001. augusztus, P.  357–359 ( ISSN  0271-0749 , DOI  10.1097 / 00004714-200108000-00001 )
  31. (in) Wilbur Widmer , "  Az egyik mandarin / grapefruit hibrid (Tangelo) nyomokban furanokumarinokat tartalmaz olyan szinten, hogy túl alacsony legyen ahhoz, hogy társuljon a grapefruit / gyógyszer kölcsönhatásokkal  " , Journal of Food Science , vol.  70, n o  6,2005, c419 - c422 ( ISSN  1750-3841 , DOI  10.1111 / j.1365-2621.2005.tb11440.x )
  32. "  Hibrid grapefruit biztonságos vényköteles gyógyszerekhez  " , Futurity.org,2011. október 25(elérhető : 2013. január 28. )
  33. (hu-HU) „  A gyümölcslé„ befolyásolhatja a drogokat ”  ” , a BBC hírei ,2008. augusztus 20( Read Online , elérhető 1 -jén augusztus 2020 )
  34. Jérôme Sicard , Fabrice Veron és Leila Chaouachi , „  Onkológiai Európai Kongresszus, kezelési hírek  ”, Pharmaceutical News , vol.  59, n o  594,2020 március, P.  41–44 ( DOI  10.1016 / j.actpha.2020.01.012 , online olvasás , hozzáférés: 2020. augusztus 22. )
  35. (in) Chittaranjan Andrade , "  Potenciálisan szignifikáns versus klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások: A gránátalma leve mint eset  " , The Journal of Clinical Psychiatry , vol.  75, n o  4,2014. április 15, P.  292–293 ( ISSN  0160-6689 , DOI  10.4088 / JCP.14f09112 )
  36. (hu-USA) Roni Caryn Rabin , "A  grapefruit több bűncselekmény elkövetője a kábítószer-reakcióban  " , a Well ,2012. december 17(megajándékozzuk 1 -jén augusztus 2020 )
  37. "  A gyógyszerkölcsönhatások tezaurusa  " , az ansm.sante.fr oldalon ,2019. szeptember
  38. "  A termékjellemzők összefoglalója - Tegretol 200 mg, bemetszett tabletta - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  39. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - DESLORATADINE MYLAN 5 mg, filmtabletta - Nyilvános gyógyszeradatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr címen (hozzáférés : 2020. augusztus 18. )
  40. "  A termékjellemzők összefoglalása  " , az agence-prd.ansm.sante.fr webhelyen (hozzáférés : 2020. augusztus 18. )
  41. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - VALIUM ROCHE 10 mg / 2 ml, oldatos injekció - Nyilvános gyógyszeradatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr címen (hozzáférés : 2020. augusztus 18. )
  42. "  A termékjellemzők összefoglalója - buspiron MYLAN 10 mg, bemetszett tabletta - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  43. "  A termékjellemzők összefoglalója - Cordarone 200 mg, bemetszett tabletta - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  44. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - PROPAFENONE ACCORD 300 mg, hasított filmtabletta - Nyilvános gyógyszeradatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr címen (hozzáférés : 2020. augusztus 18. )
  45. "  A termékjellemzők összefoglalója - amlodipin Almus 10 mg kapszula - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  46. „  A termékjellemzők összefoglalója - felodipin SANDOZ LP 5 mg, retard filmtabletta - Public gyógyszer adatbázis  ” , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  47. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - NICARDIPINE ARROW 10 mg / 10 ml, oldatos injekció - Nyilvános gyógyszeradatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr címen (hozzáférés : 2020. augusztus 18. )
  48. "  A termékjellemzők összefoglalója - NIMOTOP 30 mg, filmtabletta - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 22, 2020 )
  49. "  A termékjellemzők összefoglalója - NIFEDIPINE ARROW LP 30 mg, retard filmtabletta - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  50. „  A termékjellemzők összefoglalója - lerkanidipin arrow 10 mg, szerzett filmtabletta - Public gyógyszer adatbázis  ” , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  51. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - VERAPAMIL BIOGARAN LP 240 mg, retard kapszula - Nyilvános gyógyszeradatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr címen (hozzáférés : 2020. augusztus 18. )
  52. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - SERTRALINE EG 50 mg, kapszula - Nyilvános gyógyszeradatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr címen (hozzáférés : 2020. augusztus 22. )
  53. "  A termékjellemzők összefoglalója - ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, filmtabletta - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  54. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - SIMVASTATINE ACCORD HEALTHCARE 20 mg, filmtabletta - Nyilvános gyógyszeradatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr címen (hozzáférés : 2020. augusztus 18. )
  55. "  Gyógyszerkölcsönhatások és citokrómok - ANSM: Nemzeti Gyógyszer- és Egészségügyi Termékek Biztonsági Ügynöksége  " , a www.ansm.sante.fr címen (hozzáférés : 2020. augusztus 22. )
  56. "  A termékjellemzők összefoglalója - kvetiapin ARROW LP 50 mg, retard tabletta - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  57. J. Seidegård , G. Randvall , L. Nyberg és O. Borgå , „  A grépfrútlé interakció orális budezonid: egyenlő hatása azonnali hatóanyag-leadású és késleltetett hatóanyag-leadású készítmények  ”, Die Pharmazie , Vol.  64, n o  7,2009. július, P.  461–465 ( ISSN  0031-7144 , PMID  19694184 , online olvasás , hozzáférés: 2020. augusztus 22. )
  58. "  A termékjellemzők összefoglalója - metilprednizolon MYLAN 120 mg por oldatos injekcióhoz (IM-IV) - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  59. "  A gyógyszer jellemzőinek összefoglalása - Nilotinib  " , az ec.europa.eu oldalon (hozzáférés: 2020. augusztus 22. )
  60. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - Sunitib  " , az ec.europa.eu oldalon
  61. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - Temsirolimus  " , az ec.europa.eu oldalon
  62. "  A termékjellemzők összefoglalója - EVEROLIMUS BIOGARAN 2,5 mg, tabletta - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  63. "  A termékjellemzők összefoglalója - Takrolimusz EG 0,5 mg, kapszula - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  64. "A  gyógyszerek és a grapefruit közötti kölcsönhatások  " , a REGIONÁLIS FARMAKOVIGILANCIA-KÖZPONTOK FRANCIA HÁLÓZATÁN (hozzáférés : 2020. augusztus 22. )
  65. "  A termékjellemzők összefoglalója - oxikodont AGUETTANT 50 mg / ml, oldatos injekció - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  66. "  A termékjellemzők összefoglalója - szildenafil ACCORD 25 mg, filmtabletta - Public gyógyszer adatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (elérhető augusztus 18, 2020 )
  67. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - TADALAFIL ACCORD 10 mg, filmtabletta - Nyilvános gyógyszeradatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr címen (hozzáférés : 2020. augusztus 18. )
  68. "  A termék jellemzőinek összefoglalása - VARDENAFIL ACCORD 10 mg, filmtabletta - Nyilvános gyógyszeradatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr címen (hozzáférés : 2020. augusztus 18. )
  69. „  A termékjellemzők összefoglalója - Ticagrelor  ”
  70. „  Frissítés ösztrogén-progeszteron fogamzásgátlás és grapefruit: mik vagyunk valójában veszélyben?”  » , Az ansm.sante.fr oldalon ,2009. április
  71. "  A termékjellemzők összefoglalása  " , az agence-prd.ansm.sante.fr webhelyen (hozzáférés : 2020. augusztus 22. )
  72. "  Információs lap - IVABRADINE ACCORD 5 mg, filmtabletta - Nyilvános gyógyszeradatbázis  " , a base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr oldalon (hozzáférés : 2020. augusztus 18. )