Segíthet referenciák hozzáadásával vagy a közzé nem tett tartalom eltávolításával. További részletekért lásd a beszélgetés oldalt .
A fágterápia a bakteriofág vírusok (általában bakteriofágoknak vagy egyszerűen fágoknak nevezett), lítikus alkalmazása bizonyos bakteriális eredetű fertőző betegségek kezelésére .
Az antibiotikumok felfedezése előtt a bakteriofág terápiát széles körben alkalmazták az egész világon . Míg a nyugati országok fokozatosan elhagyták az antibiotikum-terápia előnyei által elcsábítva, a hagyományos fágterápiát továbbra is használják és fejlesztik a volt Szovjetunió országaiban.
De mivel a 1990-es években, a használata bakteriofágok már újra sok országban adott a kettős megfigyelés aggasztó fejlődése nozokomiális fertőzések a multirezisztens baktériumok és az, ha az új, hatékony antibiotikumok. A fágok iránti nyugati érdeklődés újjáéledésének kezdete 1994-ben kezdődhet, amikor bebizonyosodott (állatmodellben), hogy a fágok használata javíthatja a bőrátültetések sikerét azáltal, hogy csökkenti a mögöttes Pseudomonas aeruginosa fertőzést . Számos friss tanulmány további bizonyítékot szolgáltatott ezen eredmények alátámasztására.
A 2000-es évektől kezdve nemcsak az orvosi területen jelentek meg alkalmazások, a bakteriofág gyógyszerek felgyorsult fejlődésével , hanem a fogorvosi, az állatorvosi, a mezőgazdasági és a környezetvédelmi szektorban is.
A betegek és az orvosok szövetségei, csoportjai szélesebb körű kampányt folytatnak Franciaországban.
Félix d'Hérelle önéletrajzában meséli el felfedezését. 1915 júliusában d'Hérelle-t arra bízták, hogy vizsgálja meg a dizentéria járványát, amely a dragonyosok századában tombolt. A betegek székletével reprodukálja azt a kísérletet, amelyet a szöcskék betegségéért felelős bacillákkal hajtott végre: porcelángyertyán keresztül levesben szűri a diszenterikus széklet emulzióját, amely kiküszöböli a diszenterikus bacilusokat, majd a szűrletet összekeveri a diszenterikus kultúrával. bacilusok. Néhány órás, 37 ° C-on történő inkubálás után egy részét egy Petri-csésze agarjára teríti . Két alkalommal üres foltokat talált az agaron, olyanokat, amelyeket felfedezett, amikor a szöcskékből baktériumokat növesztett. Az üres foltok jelenségének teljes megértése nélkül d'Hérelle-nek időnként sikerül reprodukálnia. Amíg 1915 szeptemberében rájött, hogy szűz foltokat kapott mindig a természetes lábadozás előtti utolsó nyeregből.
Addig úgy vélte, hogy ezeknek a foltoknak az oka a betegséghez kapcsolódik, vagy annak eredete, de rájön, hogy a foltok oka inkább a gyógyuláshoz kapcsolódhat. Ezután úgy dönt, hogy naponta megismétli a kísérletet egy beteg székletével, és minden nap a beteg szűrletével nagyon zavaros bacilus kultúrát vet. A negyedik nap a kinyilatkoztatás: míg a kontrollkultúra még ugyanolyan felhős, mint előző nap, az előző nap beoltott felhős kultúra teljesen tiszta. Villámgyorsan, Hérelle beszámolói szerint megértette, hogy felfedezett egy vírust, amely elpusztította a baktériumokat és gyógyulást okozott. Futott a kórházba, és megerősítették a beteg gyógyulását.
Valamivel később d'Hérelle azt javasolta Hutinel professzornak, a Hôpital des Enfants Malades-nak, hogy próbáljon meg fiatal betegeket kezelni. Hutinel megnyugtatása érdekében azzal kezdi, hogy maga lenyeli a bakteriofág kultúrát. A gyakornokok, majd Hutinel is megkóstolja. Ezután néhány súlyos esetet kezel, mindig azzal, hogy a gyermekek 2 cm 3 bakteriofág kultúrát fogyasztanak. Minden alkalommal, másnap a tünetek eltűntek.
Az első tömeges kezelésekre Brazíliában került sor, és 1925-ben az Oswaldo Cruz Intézet közzétette az első 10 000 esetről kapott eredményeket: egyetlen kudarc volt, és a beteg végül felépült.
Miután Félix d'Hérelle 1917-ben felfedezte a bakteriofágokat , a fágok használatát számos tudós gyorsan felismerte, hogy a bakteriális fertőzések elleni küzdelem lehetséges módja, és a fágterápia számos országban megkezdte fejlődését.
A háborúk közötti időszakban Hérelle az ázsiai járványokat tanulmányozta, és Franciaországban számos cikket és tudományos munkát publikált a bakteriofágokról és a fágterápia alkalmazásáról, amelyek bizonyították annak hatékonyságát.
De d'Hérelle nem az egyetlen francia volt, aki fágterápiás kutatással foglalkozott. Ebben a tekintetben az Annales de Institut Pasteur 1932. májusi kutatását Dr. Couvy, Lambert és Dufour publikálta a Yersin bacillus , a bubóbetegség okozójának bakteriofágjának terápiás felhasználásáról , amely több száz esetet tartalmaz több év alatt. Ezeknek a terápiás vizsgálatoknak a következtetése megemlíti, hogy "A megfelelő pestis gyógyító hatása még septicémiás pestisben is vitathatatlan és gyors". A tanulmány az 1931-ben kapott 119 kúra esetének 66 bemutatásával zárul.
Miután d'Hérelle 1921-ben távozott az Institut Pasteurból, Franciaországban két irányban alakult ki a fágterápia gyakorlata.
Egyrészt Félix d'Hérelle megnyitotta a Bactériophage Laboratories-t (amelyet eredetileg Robert és Carrière , a Synthélabo eredetű laboratórium finanszírozott, amelyet 1998 - ban a Sanofi-Aventis is felszívott ), amelyek ampulla formájában csomagolt fág-koktélokat forgalmaznak. A Laboratoires du Bactériophage bakteriofágiai szerek 1928-tól az 1970-es évek végéig Franciaországban voltak kaphatók, és 1977-ig megjelentek a Vidal szótárban , a 194. és 195. oldalon. Mint minden kábítószert, az egészségügyi hatóságok is megcélozták őket, például a vízummal. 22 SV 1.023 a Bacté-pyo-fág esetében . A gyógyszertárak terjesztették őket. Ezek a laboratóriumok végül abbahagyták tevékenységüket a városi orvosok bánatára, akik egyik napról a másikra találták magukat anélkül, hogy a betegek gyógyszertáraiban fagikus lett volna. 1978-ban Dr. Raiga-Clemenceau a Panorama du Médecin- ben hiába tett közzé petíciót az egészségügyi hatóságok figyelmeztetésére.
A Bacteriophage Laboratories termékeit széles körben használták a második világháború előtt . 1936-ban a La Médecine folyóirat 60 oldalas monográfiát tett közzé a terápiás alkalmazásokról, több száz fágterápiával kezelt eset alapján, több szakterületen (bőrgyógyászat, sebészet, urológia stb.), Különös tekintettel a Laboratoires du Bacteriophage bakteriofágjára .
Másrészről az Institut Pasteur kutatói folytatták a bakteriofágok és a fágterápia megvalósításának tanulmányozását, különösen Dr. Eugène Wollman- nal , aki 1940-ben létrehozta a Basteiophagok Osztályt az Institut Pasteurban. Dr. Pierre Nicolle, a Nobel-díjas és Pasteurian Charles Nicolle fia 1943-ban, Wollman auschwitzi deportálása után Dr. Wollmant követte az Institut Pasteur bakteriofágszolgálatának élén . Aztán Dr. Léon Le Minor lesz 1969-ben, Michel Faguet és JF Vieu professzor segédletével 1971-ben. Prof. JF Vieu volt a Francia Mikrobiológiai Társaság főtitkára is . 1952-ben Royaumontban az Institut Pasteur vezetésével megtartották az első nemzetközi bakteriofág kollokviumot.
A párizsi, majd Lyonban és Strasbourgban található Instituts Pasteur fággyűjteményt hozott létre, amelyet a városi orvosok és kórházak kérésére koktélok összeállítására használtak fel igény szerint. 1979-ben Pierre Nicolle arról tanúskodik, hogy "az 1930 és 1940 között a bakteriofágok által végzett terápia nagy sikereket élt meg, különösen, mint megjegyezhetem, Gougerot professzor szolgálatában töltött tartózkodásom alatt, a Saint-Louis Kórházban", és aláhúzza a "néha látványos" eredményeket. Megtartja azokat a "meglepő eredményeket", amelyeket úgy kapunk, hogy intravénásan adjuk be a nagyon híg fertőző ágensre specifikus bakteriofág "nagyon lassú (több órás) infúzióját". Abban az időben a szolgálat "számos orvos hívására reagált terápiás bakteriofágok elkészítésével, kizárólag a betegek törzseihez való alkalmazkodással".
Ezt a tevékenységet az 1980-as évek végéig tartották, és 1988-ban az Institut Pasteur de Lyon kedvező véleményt kapott az Orvostudományi Akadémiától az intézet gyógyszerészeinek kérésére a múltban (júliusban) kiadott engedély megújítására. 1967. 14.) Bertoye professzorhoz, akit nyugdíjazása után Dr. F. Guillermet kisasszony váltott fel ebben a tevékenységben. A megújítási kérelem benyújtásakor az Institut Pasteur de Lyon tevékenysége ezen a területen évente mintegy ötven bakteriofág-koktél előállítására redukálódott a dél-kelet-franciaországi kórházak számára.
Miután a kettős eltűnése bakteriofágok Franciaországban lezárásával bakteriofág Laboratories 1978 és hagyjanak fel a tevékenységét terápiás bakteriofágok az Institut Pasteur 1990 körül, néhány francia orvosok, mint a Dr. Paul-Hervé Riche a Montpellier , továbbra is biztosítja a bakteriofág kezelések orosz és grúz termékekkel. 2012-ben Dr. Olivier Patey és Alain Dublanchet nyilvánosan bejelentették a villeneuve-i Saint Georges-i kórházban elért eredményeket , de ezt a terápiát a francia egészségügyi hatóságok és az Európai Bizottság nyomására kellett leállítaniuk, amely előírja a bakteriofágok kezelését. Dr. Dublanchet a következőket magyarázza: "Nagyon egyértelmű nyomás nehezedett ránk, és el kellett utasítanunk olyan fertőzésekben elhunyt betegek külön kéréseit, amelyeket nagyon jól tudunk gyógyítani." A maga részéről Dr. Jérôme Lärche Montpellier tanúskodik alatt 20 th Evergreen fág találkozó Olympia az Egyesült Államokban, hogy tettek két egymást követő kérelmek 2012-ben a ANSM , hogy képes legyen használni a külföldi fágok, mindkettő visszautasította, ami a halál után a beteg. Dr. Rich 2013-ban kiadott egy kézikönyv fágterápiás gyakorlatot a XXI . Századi orvosok számára, hogy átadja tapasztalatainak örökségét és Dr. Raiga-Clemenceau-tól kapott tapasztalatait.
Az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia növekedése és a tudományos ismeretek fejlődése miatt világszerte megújult az érdeklődés a fágterápia azon képessége iránt, hogy más stratégiákkal együtt felszámolja és megakadályozza a bakteriális fertőzéseket. A betegszövetségek (Phages sans Frontières, AVIBEP, Vaincre la Mucoviscidose, Le Lien), orvosok (Phag Espoirs) és a Francia Nyelvű Fertőző Patológiai Társaság (SPILF) nyomására az ANSM 2019-ben enyhíti pozícióját, és engedélyezi a könyörületes kezelést eseti alapon idegen bakteriofággal együttérző keretek között, a szokásos ATUn eljáráson kívül, de a kezelt betegek száma továbbra is anekdotikus.
A 14 éves háború után a németországi Behring , valamint olyan nagy amerikai laboratóriumok, mint a Parke-Davis, az Abbott, a Squibb , az Eli Lilly termelték és terjesztették a bakteriofágot, de ez csak néhány évig tartott, és a fágterápiát két egymást követő amerikai felülvizsgálat kizárta. orvosi irodalom: Eaton és Bayne-Jones. Ezek az áttekintések védték azokat a feltételezéseket, amelyek később tévesnek bizonyultak, például a bakteriofág elv vírusos jellegének tagadása, de a kárt elkövették és a fágterápiát hiteltelenné tették, annak ellenére, hogy d'Hérelle kritikát fogalmaz meg az amerikai fágikák rossz minőségéről és visszaélésükről. . Ezekben az országokban az antibiotikumok gyorsan átvették a hatalmat a második világháború után.
Azonban Félix d'Hérelle mellett, aki továbbra is a fagoterápiát és a fagoprofilaxist terjesztette az egész világon, a grúz George Eliava (in) , aki a párizsi Institut Pasteurban dolgozott (1918, 1921 és 1926) Félix d '-vel. A Hérelle 1923-ban Tbilissiben ( Georgia ) alapította virológiai intézetét, a Georges Eliava Intézetet , amely ma is létezik. D'Hérelle és Eliava 1930-tól közösen, megfelelő helyiségekben fejlesztette ki a bakteriofágok tanulmányozását és a fágterápia alkalmazását az egész Szovjetunióban .
A grúziai George Eliava Intézet így a terápiás bakteriofágok nagy gyűjteményét állította össze. A grúz fágaterapeuták kilencven éves klinikai tapasztalatot halmoztak fel ezen a területen. Most már a világ minden tájáról fogadnak betegeket.
A Szovjetunióban a fágterápia hullámvölgyekkel alakult ki nemcsak Grúziában, hanem Moszkvában, Leningrádban, ahol a második világháború idején alkalmazták , és Harkovban is.
Oroszországban és az egész orosz befolyási területen az orosz Microgen csoport bakteriofág készítmények széles választékát forgalmazza a gyógyszertárakban recept nélkül kapható koktélok formájában. Ezeket a bakteriofág koktélokat minden évben frissítik a fertőzésekben elterjedt új csírákkal. Évente több mint egymilliárd doboz fogy el Oroszországban. A fagoterápiát ott használják magán és kórházban.
A Lengyelországban , Institute of Immunology and Experimental Therapy in Wrocław (Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN im. Ludwika Hirszfelda we Wrocławiu) is tovább 1952-től napjainkig a használata fágterápia. Kevésbé nyitott a külvilágra, mint az Eliava Intézet, ennek ellenére értékelést tett közzé angolul írt cikksorozatban.
Kanadában a Laval Egyetem Félix d'Hérelle Bakteriális Vírusok Referencia Központja fágbankot tartott, de nem szervez kezelést.
Belgiumban speciális szabályozásokat fogadtak el, amelyek lehetővé teszik a bakteriofágok alkalmazását egy fő gyógyszerkészítmény részeként, és 2007 óta a Queen Astrid katonai kórház fogadja a betegeket egy fágterápiára szakosodott osztályon.
Az 1970-es évek óta a bakteriofágok gyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban és a víziparban történő felhasználásával kapcsolatos tudományos publikációk száma ugrásszerűen megnőtt, néhány cikkről körülbelül 15 000-re ( 1970- től 2018-ig ); a fágszekvenáláséval párhuzamos ütemben (0-ról 25 000-re nőtt ugyanezen fél évszázad alatt).
A hagyományos ellátási körön keresztüli megoldás hiányával szembesülve Franciaországban betegszervezeteket hoztak létre, hogy megkönnyítsék a fágterápiához való hozzáférést.
A bakteriofágok számos sajátosságot mutatnak be, amelyek a fágterápiát feltételezik.
A bakteriofágok sokkal specifikusabb aktivitással bírnak, mint a legtöbb gyógyszer, például az antibiotikumok. A lítikus fág csak egy baktérium törzset, vagy akár egy adott faj ( például Staphylococcus aureus ) több törzsét semmisíti meg , sokkal ritkábban az összes törzsfajt ( Staphylococcus ). " Gazdájának " , a baktériumoknak ez a szelektivitása, amelyet az epidemiológiában a " lizotípus " nevű teszt elvégzésére használnak . Következésképpen, fagikusabban, mint az antibiotikumok esetében, amelyek közül néhány nagyon széles spektrummal rendelkezik, a fágok sajátossága megköveteli, hogy pontosan ismerjük a fertőzésért felelős baktériumokat, mielőtt azokat kezelésbe adnánk. Ezért elemzés céljából biológiai mintákat kell venni a fertőzött betegektől a fertőzésért felelős baktériumok vagy baktériumok tenyésztése és azonosítása érdekében. Másodszor elengedhetetlen, hogy rendelkezzen egy vagy több megfelelő fággal, amely képes a baktérium (ok) lízisére, amelyek a fertőzés forrását jelentik.
A technika tanulmányozása a tevékenység egy sor több bakteriofágok egy baktérium is nagyon hasonlít ahhoz, ami lehetővé teszi, hogy ellenőrizze a tevékenység az antibiotikumok és amely az úgynevezett antibiogram . Ellenőrzik, hogy mely bakteriofágokat tesztelik, amelyek megakadályozzák a baktériumok szaporodását.
A Staphylococcus aureus 3A bakteriofágjának elektronmikroszkópiája(színezés: uranil-acetát; nagyítás: x92,400)
Ha ezek a követelmények nem teljesülnek (izolált baktériumok hiánya, a kezelés megkezdésének sürgőssége), az egyik lehetőség a fágok többértékű keverékeinek (vagy „koktéljainak”) készítményeinek használata a siker valószínűségének növelése érdekében.
A fágterápiának sok közös vonása van a biológiai védekezéssel , mivel abból áll, hogy egy organizmust (a fágot) használ a pestis elleni küzdelemben . A népességdinamika ismerete tehát elengedhetetlen a hatékony és fenntartható terápiák kialakításához. A második alapvető paraméter az evolúciós dinamika. A baktériumpopulációk nemcsak rezisztenssé válhatnak bizonyos fágok fertőzésével szemben, hanem a fágok is fejlődhetnek. A fágterápia tehát együtt fejlődő folyamatot generál a vírus és a baktériumok között.
A 2007 , fázis 2a klinikai vizsgálatokban jelentették a Royal National otolaryngology Hospital londoni kapcsolatos Pseudomonas aeruginosa fertőzések (fülgyulladás). Az 1. és 2. fázisú tanulmány dokumentációja jelenleg nem áll rendelkezésre. Az 1. fázisú klinikai vizsgálatok a lubbocki (Texas) Regionális Sérüléskezelő Központban folynak egy jóváhagyott bakteriofág-koktélra vonatkozóan, amely különösen a Pseudomonas aeruginosa , a Staphylococcus aureus és az Escherichia coli ellen irányul . További kísérletek folynak Indiában, Európában stb. .
A 2012 , a Főigazgatóság Fegyverzeti megállapodott a kutatási projekt értékelésére javára bakteriofágok ellen fertőzött égések antibiotikumoknak ellenálló. Egy laboratórium 900 000 euró támogatást kapott erre a célra. „A projekt célja a bakteriofágok helyének és lehetőségeinek feltárása a bakteriális fertőzések elleni küzdelem eszközeként, különösen az antibiotikumokkal szemben multirezisztens baktériumok ellen. Arról is szól, hogy elő kell mozdítani a fágok használatát az antibiotikumok alternatívájaként és hiteles kiegészítőjeként ”.
A 2016 , a biotechnológia Journal egyik cikke tükrözi az utat követni, a széles körben elterjedt használata bakteriofágok. A bakteriofágok elfogadásának és használatának késedelmeinek okait tudományos (a klinikai vizsgálatok hiánya a nyugati normáknak megfelelően), szabályozói (a fágok erőssége alkalmazkodóképességükben és sokféleségükben rejlik, amelyek ellentétesek a stabil és egyedülálló előírást igénylő szabályozásokkal) termék), pénzügyi (nehéz az élő szervezetekre vonatkozó szabadalmak benyújtása) és oktatási (az orvosi közösségtől származó információk hiánya és a vírusoktól való nyilvános félelem). Végül a cikk minőségi normák sorozatát javasolja a bakteriofágok jövőbeni termelésére.
A 2013 , a francia Védelmi Minisztérium által koordinált európai konzorcium egy kutatási projekt a 7. -én keretprogram által finanszírozott, az Európai Unió a fázis I és II vizsgálatokban. A projekt a "fágterápia, azaz a bakteriofágok, a baktériumokat elpusztító természetes ragadozók terápiás alkalmazásának értékeléséből áll, az Escherichia coli és a Pseudomonas aeruginosa baktériumok által okozott bőrfertőzések kezelésére égett betegeknél".
A 2019 , az eredmények egy fázis 2, randomizált vizsgálatban, azt mutatják, hogy a kezelés hatékony lehet, és jól tolerálható (összehasonlítva egy krémet tartalmazó 1% ezüst- szulfadiazin emulzió , de hogy néhány baktérium is ellenállnak az alacsony dózisokban, amelyek fágok voltak ebben az esetben a szerzők szerint továbbra is szükséges a nagyobb fágkoncentrációk és a megnövekedett fagogramok hatása egy nagyobb résztvevői panelben.
Két kutatási programot is finanszíroznak az Institut Pasteur a Phagespoirs egyesülettel együttműködve . Mindkettő multirezisztens Pseudomonas aeruginosa fertőzésre vonatkozik : cisztás fibrózisban szenvedő embereknél , „MucoPhage” és intenzív terápiás egységeken a „RéapyoPhage”. A Phagespoirs e projektek kezdeményezésére egy 1901-es társulási törvény, amelynek célja egyrészt a bakteriofágok kutatásának és használatának elősegítése a diagnosztikai és a terápiás területen, másrészt a további információkra vágyó betegek támogatása. a bakteriofágokról.
Az azonos fajba tartozó baktériumok számos különbséggel bírhatnak egyik régióban (vagy orvosi közösségben) a másikban, vagy akár ugyanazon a régión belül egyik pillanatról a másikra, vagy akár egyik emberről a másikra. Ilyen körülmények között nehéz elképzelni a stabil, standardizált bakteriofág készítmények elkészítését. A fágok természetbeni jelenléte különös aggályokat vet fel a jogok védelmében, mivel lehetetlen megkülönböztetni a környezetben található fágokat a kereskedelmi ampullákban (amelyek máshonnan származnak).
Két útvonalat használnak:
Az azonosított gyártók jelenlegi stratégiája egy széles gazda spektrumú polifág koktélok kifejlesztése. Ezt javasolják a kelet-európai termelők egy adott patológia kezelésére. Oroszországban a termelést nagymértékben folytatják, évente több mint egymilliárd doboz fág felhasználásával.
A szabadalmak benyújtását (az élő organizmusok megcélzása) a genetikai módosítás után fontolóra vehetik azok, akik kizárólagos jogokra vágynak „találmányuk” felett. Ezzel szemben a természetben gyűjtött fágok nem szabadalmazhatók. Ez nem ösztönzi a tőke befektetését e termelés vagy jogi személy (gyógyszeripari laboratórium) általi forgalmazására. Úgy tűnik azonban, hogy a Crispr- ből származó technika - legalábbis in vitro - választott technika a fágok alkalmazására az antibiotikum-rezisztencia leküzdésére . Az in vivo áthaladás elvégezhető, amennyiben a baktériumok biofilmjein való átjutás ellenőrzött lesz ( Bacteriophage preparátum ).
Ezenkívül az egyes fágok sajátosságai miatt és a siker esélyeinek növelése érdekében gyakran fágok keverékét alkalmazzák. Ez azt jelenti, hogy léteznek olyan könyvtárak, amelyek sok különböző fágot tartalmaznak, és rendszeresen frissíteniük kell készleteiket új fágokkal, ami megnehezíti és költségessé teszi a szabályozási biztonsági tesztelést, és végül gyakorlatilag lehetetlenné teszi a jelenlegi szabályozásokat, amelyek ipari gyártáshoz szükségesek.
Másrészt a közegészségügyi törvénykönyv L. 5121-1. Cikke értelmében semmi nem akadályozza meg a magistrális bakteriofág készítmények exemporán gyógyszerészeti előállítását, eseti alapon, vényre. Belgiumban még azt is meghatározták, hogy a bakteriofágokat egy gyógyszerész bizonyos körülmények között gyógyszertárban előállított bakteriofág vegyület-készítmény hatóanyagaként használhatja fel .
Mivel a fágok szoros specifitással rendelkeznek gazdájukkal (bakteriospecifikusak), ezért a kezelés előtt leggyakrabban mintát kell venni a betegtől, és tenyészteni kell. A terápiás fágok elkülönítése azonban több napos vagy akár hetes munkát igényelhet. A laboratóriumok által a helyben leggyakrabban előforduló baktériumtörzseknek (phagothèques) megfelelő bakteriofág-minták gyűjteményeinek megőrzése lehetővé teszi ennek az időszaknak a rövidítését.
A Félix d'Hérelle által kifejlesztett hagyományos módszer a bakteriofágok baktériumokra gyakorolt hatásának mérésére a baktériumok agarlemezen történő tenyésztése, majd a fágot tartalmazó oldat különböző koncentrációjú cseppjeinek lerakása a tesztelt és aktívnak tekinthető. Néhány óra múlva észrevesszük a világos foltok megjelenését a baktériumrétegekben (lízisplakk), ahol a legnagyobb fágkoncentráció rakódott le. Minél nagyobbak a fényfoltok és alacsonyabb a lerakódott fágok koncentrációja, annál aktívabb a fág. Megjegyezhetõ a foltok megjelenésének sebessége is. Ha a fág inaktív, vagy ha a koncentráció elégtelen, nem jelenik meg folt. Általában 5 cseppet használnak, mindegyik tízszeresebben hígítva, mint az előző.
A Pherecydes Pharma vállalat automatikus rendszert fejleszt ki, amely néhány óra alatt lehetővé teszi a fágok baktériumok aktivitásának számszerűsítését.
A bakteriofágok, mint sok vírus, nem törékenyek. Támogatják a kiszáradást, a hideget. Ezek tárolható 4 ° C-on (hűtőszekrényben) több hónapig vagy akár évekig. Az orosz Microgen gyártó utasításai megemlítik, hogy 9-25 ° C hőmérsékleten szállíthatók legfeljebb 1 hónapig. Megdermedve még tovább, szinte végtelen ideig megőrzik. A fő ellenséges fizikai-kémiai körülmények a hő ( 55 ° C felett ), savasság és fény. A fágok fokozatosan károsodnak, de bizonyos anyagok, például az antiszeptikumok, gyorsan elpusztíthatják őket. A leggyakoribb a folyékony forma (szuszpenzió). Az injekciós üvegeket vagy ampullákat általában hűtőszekrényben tárolják.
A fagyás lehetővé teszi a tabletták előállítását anélkül, hogy a hatékonyság csökkenne.
Arra is lehetőség van (és a tervezett ) Megtermékenyíteni orvosi berendezések (szondák, varratok, katéterek), fertőtlenítésére helyiségek (kórházi osztályokon, műtők), és még az emberek: az orra orvosok, a bőr, a működtetés, egészséges hordozók ...
A gyakorlatban a terápiás beadást orálisan vagy lokálisan végzik a fertőzött sebeken (seb, égés, törés) a felületen történő öntözéssel vagy diszperzióval, vagy a beavatkozás után a helyén hagyott lefolyón keresztül bevezetett műtéti eljárások során . A helyi alkalmazás gyakran gázt vagy kanócot is impregnált, majd a genny és a szöveti törmelék eltávolítása után a kezelendő területre felvitt, elkerülve az antiszeptikumokat. A ködképződés tüdőformák , fül-orr-gégészeti cseppek és szemfertőzések esetén is lehetséges .
Az intravénás injekció gyakori volt a fágterápia fénykorában. 1979-ben Pierre Nicolle professzor, húsz éves fágterápiás tapasztalat után, az Institut Pasteur bakteriofágok osztályának vezetőjeként, megtartja a meglepő eredményeket a "nagyon híg fertőző ágensre jellemző specifikus bakteriofág" nagyon lassú (több órás) infúziójáról. intravénásan.
Jelenleg továbbra is lehetséges az intravénás injekció vagy az üregek, például a hashártya (intraperitoneális), de a tapasztalat elveszett. Ritkán alkalmazzák attól a félelemtől, hogy a legújabb készítmények tartalmazhatnak nemkívánatos anyagokat ( baktérium lizátum , a táptalaj komponensei), amelyeket a baktériumok amplifikálása során vezetnek be. Figyelembe kell venni az immunrendszer reakcióját is, amely képes felismerni ezeket az anyagokat, és az idegen anyagként bevitt vírusokat.
Kísérleti bizonyítékok azonban felhalmozódnak annak kimutatására, hogy a fágok képesek diffundálni egy szervezetben. Átjutnak az agyhártya gátján annak érdekében, hogy leküzdjék az olyan patológiákat, mint a bakteriális agyhártyagyulladás, vagy in vivo elpusztíthatnak bizonyos baktériumokat, például a Klebsiella pneumoniae- t a fágok injekciójával a fókusztól távol, intraperitoneálisan, intravénásan vagy intranazálisan .
A szájon át , hogy megőrizze fág során a gyomron való áthaladás, előnyös, hogy bevezessen egy savkötő ( nátrium-hidrogén-karbonát , víz de Vichy).
A gyártók szórólapjai a szájon át történő adagolást jelzik fő beadási módként vagy kiegészítésként különféle fertőzések esetén, beleértve a vizeletit és a helyi fertőzéseket is.
A fágterápiát különböző fertőző betegségek kezelésére alkalmazták az alábbi orvosi szakterületeken:
Dr. Alain Dublanchet, a terápia franciaországi bevezetésének egyik úttörője 2016. február 18-án egy párizsi konferencia során kijelentette:
A fágterápia alkalmazható a csontokat és ízületeket érintő fertőzéseknél, de más fertőzéseknél is, vizelet, tüdő, szem
„ Orvosi profilaxis ” bármely olyan folyamatot, amely megakadályozza a fellépésének vagy terjedését a betegség . A fagoprofilaxis a lítikus bakteriofágok (vagy fágok) alkalmazása bizonyos bakteriális fertőző betegségek kialakulásának megelőzésére. Az ötlet nem új keletű, mivel nagyon régen alkalmazták bizonyos járványok megfékezésére , ideértve az indiai kolerát is (a biokontroll általánosabb keretei között). Az indiai Shah M. Faruque (in) akadémikus szintén kimutatta, hogy a kolera járvány a bakteriális populációk ( Vibrio cholerae ) és a specifikus fágok populációi közötti egyensúlyhiány miatt jelent meg .
A fágterápia hatékonyságát Félix d'Hérelle általi megvalósításának első éveiben alig vitatták. A háború után Pasteur , Robert és Carrière Franciaországban, Behring Németországban, valamint olyan nagy amerikai laboratóriumok, mint a Parke-Davis, az Abbott, a Squibb , az Eli Lilly is elkezdtek bakteriofág koktélokat gyűjteni és forgalmazni, míg Szovjet Grúziában a Bacteriophage Az intézet biztosította fejlődését, és azt, hogy Franciaországban a d'Hérelle megnyitotta a bakteriofág laboratóriumokat . Ugyanakkor D'Hérelle számos tudományos munkát publikált a bakteriofágokról és a fágterápia alkalmazásáról, amelyek bizonyították hatékonyságát.
De d'Hérelle nem egyedül mutatta be a fágterápia hatékonyságát. Ebben a tekintetben az Institut Pasteur 1932. májusi Annals-jában megjelent egy kutatás a buborékos pestis okozója, a Yersin bacillus bakteriofágjának terápiás alkalmazásáról. Miután felidézték a fágterápia pestis betegek kezelésére történő alkalmazásának disszonáns eredményeit, a szerzők dokumentált kutatást tesznek közzé 4 fágról és azok terápiás alkalmazásáról a különböző pestis bacillus törzsek által érintett betegeken. Ez a tanulmány több száz esetet tartalmaz több év alatt. A következtetés azt állítja, hogy "A megfelelő pestis gyógyító hatása szeptikémiás pestisben is összetéveszthetetlen és gyors". A tanulmány az 1931-ben kapott 119 kúra esetének 66 bemutatásával zárul.
1938-ban kolerajárvány fordult elő Afganisztánban, a szovjet határ közelében. A járvány kialakulásának megakadályozása érdekében a Szovjetunióban fág koktélokat osztottak ki a helyi lakosság számára, és kutakba és más vízforrásokba öntötték. Ennek eredményeként a Szovjetunióban egyetlen kolera esetet sem figyeltek meg. Hasonlóképpen, az 1939-1940 közötti orosz-finn háború idején kiderült, hogy a fertőzött seb első óráiban használt bakteriofágok a betegek 30-40% -ában sterilizálhatják a sebet, és lehetővé tehetik a seb egyszeri műtéti lezárását. egy héttel korábban. Végül a sztálingrádi csata során a kolerát sikeresen megvívták bakteriofágokkal.
A német csapatokat nem hagyták ki, és Rommel Afrika Korps egységeit bakteriofág-koktélokkal látták el, amelyeket frontális vészhelyzetekben lehet használni. A japánok a második világháború idején is használták őket.
A jó kezdetek ellenére a bakteriofágok hatékonyságát megkérdőjelezték a klinikai vizsgálatok hiánya miatt, beleértve a placebót is. A kialakult vita előtt az Amerikai Orvosi Szövetség Gyógyszerészeti és Kémiai Tanácsa 1934-ben megbízta az orvosi szakirodalom áttekintését, amelyet Eaton és Bayne-Jones hajtott végre. A következtetés kedvezőtlen volt a fágterápia szempontjából, és a jelentés bírálta d'Hérelle-t, mert azt állította, hogy a fágterápiában elvek vírusok, nem pedig enzimek. 7 évvel később Albert Krueger és Jane Scribner kiegészítő jelentést készített a fágokra és klinikai hasznosságukra vonatkozó új adatok felhalmozásával. Megállapításuk az volt, hogy a fágok a baktérium őshonos prekurzorából képződött nagy molekulatömegű fehérje, amelyet már az 1920-as években támogatott a francia Nobel-díjas Jules Bordet, és nem vírusok, amint azt 1917 óta d'Hérelle állítja. , "nyilvánvalónak tűnt számukra, hogy a fágoldatok semmilyen mérhető mértékű fölénnyel nem bírnak a jól ismert és elfogadott készítményekkel szemben". Végül 1945-ben Morton HE és Engley FB Jr. zárójelentése, bár ezúttal elismerte a fágok vírusos természetét, kétséges volt a terápiás eredmények tekintetében. E beszámolók után a kutatás megszűnt az Egyesült Államokban, és a fágterápia fokozatosan eltűnt, mivel az antibiotikumok átvették az irányítást.
A meggyőző terápiás eredmények hiányának több oka is van ezekben a jelentésekben. Egyrészt a bakteriofág rossz minősége: az 1930-as években Hérelle és munkatársai sok bakteriofágot elemeztek, és a legtöbb, ha nem is mindegyik, nem tartalmazott aktív bakteriofágot. A minőség hiánya annak volt köszönhető, hogy a koktélt nem tisztították meg elegendő baktériumtörmeléktől, kémiai szennyeződéstől, használt tartósítószertől (fenol, mertiolát). Másrészt rossz megértés arról, hogy mi a bakteriofág, és mit tud kezelni: például a londoni Orvosi Biológiai Laboratóriumok forgalomba hoztak egy bakteriofágot, amely állítólag képes kezelni a herpest (vírusos betegség), a csalánkiütést (immunfaktor) és az epeköveket.
Úgy tűnik, hogy más okok is megkérdőjelezik a fágterápia hatékonyságában való hitet. Autodidakta módon d'Hérelle-t társai nem mindig tekintették komoly tudósnak, bár megalapozta a molekuláris biológiát, és elindította a ma is alkalmazott laboratóriumi módszereket. A virológiában ráadásul d'Hérelle eredeti elméletei elnyerték sok ellenség az orvosi világban, különösen az immunológusok között. D'Hérelle számára az immunitás volt a következménye, amely messze nem a kúra oka. Ezenkívül a bakteriofágok terápiás célú felhasználása megkérdőjelezhet bizonyos gyakorlatokat, például a betegek elszigetelését. Valójában d'Hérelle megjegyzi, hogy a fágokkal: "Ha a betegség fertõzõ, akkor a gyógyulás is; ha minden beteg fertõzés központja, akkor minden gyógyulás központja a gyógyulás központja". Végül a fágterápiát gyorsan szovjet orvoslásnak fogták fel, amely semmit sem ér a nyugati antibiotikumokkal szemben.
Nyugaton a fágterápiát - néhány ritka orvos kivételével - elhagyta, és ezért fokozatosan elvesztette hivatalos orvostudományi státusát, majd feledésbe merült, a legfrissebb tudományos vizsgálatok Oroszországból vagy Lengyelországból vagy Grúziából származnak.
Ezeket a vizsgálatokat általában nem a nyugati kettős-vak standard szerint végezték, ahol sem a páciens, sem a gyógyszert felíró orvos nem tudja, hogy a páciens kapta-e a bakteriofágot vagy a placebót. Ennek egyik oka, hogy amikor a beteget amputáció vagy halál veszély fenyegeti, és a fágterápia az egyetlen megoldás, aligha képzelhető el elmagyarázni nekik, hogy esetleg csak placebót kapnak. A tanulmányok ezért általában a fágterápia sikerességi arányát értékelik a gyógyult betegek% -ában.
Azonban a fágterápiát védő kortárs nyugati orvosok, akik például kórházakban alkalmazták, tanúskodnak annak hatékonyságáról, legalábbis azokban a kétségbeesett esetekben, ahol alkalmazták. A fágterápia kézikönyve a XXI . Századi orvosok számára Dr. Paul Hervé Rich számos esetet említ, még Dr. Patey előadását 2017-től a Kábítószerek, Orvosi Eszközök és Terápiás Innovációk Megfigyelő Intézetének és Dr. Alain Dublanchet-nek a La phagothérapie au XXI E siècle. Második rész: jelenlegi tapasztalat . Ez utóbbi 2012-ben a Télé Matin-on tanúskodott "a fágterápiával kezelt néhány közelmúltbeli páciensről soha nem volt kudarcunk".
Az in vitro és az in vivo hatékonyság nem feltétlenül azonos. Így a Nature folyóiratban megjelent tanulmány kimutatta, hogy a bakteriofágok hatékonyabbak lehetnek a Clostridium difficile baktériumokkal szemben, amikor ez a baktérium kolonizálja az emberi sejteket, mint amikor egyszerűen in vitro tenyésztik .
Számos vizsgálatot végeztek a vény nélkül kapható bakteriofágokról az oroszországi gyógyszertárakban és a volt Szovjetunió más országaiban. Kimutatták, hogy a bakteriofág koktélok in vitro aktívak a multirezisztens baktériumok ellen.
A volt szovjet blokk országaiban publikált számos tudományos tanulmány számos tudományos dokumentumelemzés szintézisét eredményezte angol nyelven: Minireview Bacteriophage Therapy, Bacteriophage Therapy of Bacterial Infections: Frissítés Intézetünk tapasztalatairól , Phage Therapy in Clinical Practice: Treatment emberi fertőzések , emberi fertőzések fágkezelése, tüdőfertőzések fágterápiája , bakteriofágok alkalmazása lokalizált fertőzések kezelésében embernél . Egyik sem kérdőjelezi meg a fágterápia hatékonyságát.
A fágterápiát könyörületesen gyakorolják több francia kórházban:
Számos katonai kórház fágokkal és / vagy fágterápiával foglalkozik:
Az európai projektek részeként a brüsszeli Queen Astrid katonai kórházzal működnek együtt.
A külföldi bakteriofágok Franciaországban nem engedélyezettek, mivel hiányzik a forgalomba hozatali engedély és a GMP szabványoknak megfelelő gyártás, csak nagyon alkalmanként szűrnek információkat a városi gyakorlatokról.
Nincs hivatalos népszámlálás az orvosokról, akik rendszeresen gyakorolják a fágterápiát, mert azt anekdotán kívül már nem használják, és egyetlen orvos sem gyakorolja rendszeresen.
A fágterápiát gyakorló orvosok nevei megtalálhatók a témával foglalkozó ANSM technikai értekezletek jelentéseiben (CSST 2016 és 2019). Csak azoknak az orvosoknak a nevét tartalmazza, akiknek a kérelmét elfogadták.
Mivel az ANSM a kötelező áthaladási pont minden kezelési kérelemre, akár elfogadott, akár elutasított, ismeri az összes olyan orvos elérhetőségét, akik könyörületes felhasználást kérnek. Az érintett szolgálat a Medicines 2 orvosi osztályon belül az 5. pólusú, új betegségekkel foglalkozó virológia , amely a műveletekért felelős főigazgató-helyettesnek tartozik beszámolással .
Végül az idegen bakteriofágok és hozzátartozóik betiltásának áldozatai (AVIBEP) fenntartják saját listájukat, és kapcsolatban állnak bizonyos orvosokkal.
A bakteriofág gyógyszertárakban történő megvásárlása vény nélkül történik Oroszországban, Grúziában és a volt szovjet tömb néhány más országában.
A fágterápiával kezelni kívánt francia betegeknek négy lehetőségük van.
Ez a négy lehetőség a francia szabályozás szerint legális. Ami nem törvényszerű, az lenne, ha egy francia orvos idegen bakteriofágot írna fel vagy használna az ANSM előzetes beleegyezése nélkül. A beteg- és orvosegyesületek (AVIBEP, Europhages, Phages Sans Frontières, Phag Espoirs) tanácsot adnak és segítenek a betegeknek a számukra előnyösebb lehetőség szerint.
Az ANSM többször meghatározta, hogy a fágterápia nem tilos Franciaországban. De egyetlen bakteriofág gyógyszer sem rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel (AMM) érdekelt cég hiányában.
Az Európai Orvosi Ügynökség két keretet kínál, amelyek forgalomba hozatali engedéllyel bakteriofágok hiányában alkalmazhatók a fágterápiára: együttérző kezelés és egyéni kezelés. Ez a két keret a tagállamok felelőssége. Ezért az európai szabályozásra nem lehet hivatkozni a fágterápia ilyen körülmények között történő alkalmazása ellen. Ezt az ANSM is megerősítette a CSST keretében, 2019. március 21-én. Végül lehetséges egy harmadik jogi keret: a mesteri felkészülés.
Együttérző kezelésA könyörületes használat lehetővé teszi a betegek egy csoportjának engedély nélküli ipari gyógyszer alkalmazását. Szigorú feltételek mellett egy fejlesztési fázisban lévő termék elérhetővé válhat olyan betegcsoportok számára, akik olyan betegségben szenvednek, amelyet nem lehet kielégítően kezelni engedélyezett terápiákkal, és amelyek nem vehetnek részt klinikai vizsgálatban.
Az európai előírások szerint az együttérző programokért a tagállamok felelősek, amelyek megalkotják saját szabályaikat. Az európai szabályozás szerint ezek a nemzeti programok csak akkor hozhatók létre, ha a gyógyszer állítólag segít olyan betegekben, akik olyan patológiával küzdenek, hogy halálveszélybe kerülnek, vagy tartósan fennállnak, vagy mélyen fogyatékossá válnak, és amelyeket egyetlen gyógyszer sem kezelhet.
A gyógyszernek klinikai vizsgálati szakaszban vagy forgalomba hozatali engedély iránti kérelemben is szerepelnie kell. Általában korai tudományos vizsgálatoknak vetették alá, bár kockázati profilját és adagolási ajánlásait még nem határozták meg teljesen.
A nemzeti egészségügyi hatóságoknak tájékoztatniuk kell az Európai Gyógyszerügynökséget, amikor engedélyt adnak a betegek együttesének kíméletes alkalmazására.
Franciaországban a könyörületes bánásmódot az ANSM ideiglenes kohorthasználati engedély néven szabályozza. A fagoterápia ebben az összefüggésben egyelőre nem engedélyezett, bár a betegszövetségek ennek érdekében kampányolnak.
Az együttérző bánásmód szempontjából a jelenlegi jogszabályok nem tiltják a külföldi termékek, köztük az Európai Unión kívülről származó termékek használatát.
Feldolgozás nominatív egyéni alaponA fentiekben meghatározott együttérző kezelést nem szabad összetéveszteni az egyedi nominatív kezelésekkel. Ezekhez az orvos közvetlenül a gyártótól szerzi be a gyógyszert, akinek itt is iparosnak kell lennie. Ez egyéni és nominatív alapon, az orvos közvetlen felelősségével történik, és az Európai Gyógyszerügynökséget nem kell erről tájékoztatni.
Franciaországban a nominatív egyéni bánásmódot az ANSM eseti alapon, nominatív használatra vonatkozó ideiglenes engedélye (ATUn) alapján végzi, csak kórházi körülmények között. Ebben az általános állapotban folytatták a fágterápiát Franciaországban az ANSM által 2016 márciusában és 2019-ig szervezett CSST-től.
A 2019-es CSST során az ANSM arról tájékoztatott, hogy az ATUn alatt már nem lehet használni, mert feltételezi, hogy a felhasznált terméket a GMP minőségi és ipari termelési szabványok szerint gyártják , ami nem így van. Az ANSM által elismert egyetlen termékkel a Pherecydes cég gyártja. Az ANSM ezután jelezte, hogy a Pherecydes-készítményeket ezentúl mesteri készítményeknek kell tekinteni.
A nominális alapon történő feldolgozáshoz a jelenlegi jogszabályok nem tiltják a külföldi termékek, köztük az Európai Unión kívülről származó termékek használatát.
Az ANSM ugyanakkor meghatározta, hogy a külföldi termékek belső használatú gyógyszertárban, azaz kórházi gyógyszertárban történő felhasználásához a következő feltételeknek kell teljesülniük:
Ez egy gyógyszer, amelyet gyógyszerészeti különlegesség hiányában, egy adott betegnek szánt orvosi recept alapján állítanak elő. A bakteriofág mesteri készítmény képes együttérző kérésre válaszolni, de az ATU-któl eltérően nem írja elő az ANSM előzetes engedélyét. A közegészségügyi törvénykönyv L5121-1 cikke szerint semmi sem követeli meg, hogy mesteri készítményt a gyógyszerkönyv jelzéseinek megfelelően és a helyes gyártási gyakorlatnak megfelelően állítsanak elő, ellentétben a kórházi készítményekkel. Ebben az állapotban van, hogy a CSST 2019 óta az ANSM immár együttérző alapon minősíti a Pherecydes készítményeket.
Az ANSM a 2019-es CSST során meghatározza: "Az ANSM-től nem követelhető meg ATU-k megadása az ipari minőségi és gyártási előírásoknak megfelelő fágok hiányában". Most együttérző keretek között engedélyezi őket Magistral Preparation-ként, és megerősíti, hogy "az ANSM nem tiltja a fágokat, és eseti alapon nyújt támogatást a fágok könyörületes használatához a kórházakban". Valójában ez nem változtatott semmit, és az ANSM továbbra is megköveteli, hogy a kérelmek úgy menjenek át rajta, mintha ATUn lennének.
2016 márciusában a Nemzeti Gyógyszer- és Egészségügyi Termékek Biztonsági Ügynökségének fertőző betegségekkel foglalkozó részlege létrehozott egy ideiglenes szakosodott fagyterápiás tudományos bizottságot (CSST). Ez a CSST főként az ANSM munkatársainál, a beteg- és orvosszövetségek képviselőinél, valamint a Pherecydes vállalat vezetőinél vesz részt. Dr. Dublanchet megkeresett, hogy tagja legyen a CSST-nek, de a Pherecydes tudományos tanácsa miatt összeférhetetlenség miatt elutasította. Ugyanakkor a Pherecydes igazgatótanácsának elnöke és a Pherecydes ügyvezető igazgatója, MM. Guy-Charles Fanneau de La Horie és Jérôme Gabard.
A beavatkozókkal folytatott leltározás után a CSST 3 esetben kér fágterápiás ATUn-kérelmet konkrét esetekre. A három esetet különböző okok miatt utasítják el. Az első betegnek, akinek csak egy veséje van, megtagadják a Pherecydes fágot, amely mindazonáltal aktív a baktériumaiban a terápiás zsákutca hiánya miatt. A másik két esetet elutasították, mert a betegek Pseudomonas Aeruginosa baktériumai nem voltak érzékenyek a Pherecydes fágokra.
A CSST létrehoz egy keretet a bakteriofágok ATUn ( ideiglenes engedély a nominatív felhasználásra ) megadásához, amely fenntartja őket a következő jellemzőkkel rendelkező fertőzésekre:
A következő korlátozásokkal egészül ki:
És végül:
"Ma az egyetlen, iparilag gyártott ellenőrzött szabványosított fág a Pherecydes Pharma vállalat fázisa (az Escherichia coli és a Pseudomonas ellen irányított fágok), amely a jelenlegi" Phagoburn "klinikai vizsgálat promótere. Az ATUn kérései csak a következőkre vonatkozhatnak: ezeket a termékeket. "
Korlátozás, amely emellett a fágterápia lehetséges alkalmazását csak két csírára korlátozza, a termékek megválasztása nélkül.
Ennek a 2016. márciusi nyitott ajtónak nem volt várt hatása sem a terápiás vizsgálatok ösztönzésére és fejlesztésére, sem az elítélt betegek jelentős részének megmentésére. A kapott ATUn száma bizalmas marad (összesen egy tucat beteg a 2019-es CSST időpontjában). Valójában a bevezetett korlátozások és az ATUn igénylésének kötelezettsége elriasztják az orvosokat. Ugyanakkor, még mindig mintegy 13.000 haláleset évente Franciaországban miatt fertőzések antibiotikum-rezisztens kórokozók, beleértve körülbelül 5000 esetben a nozokomiális fertőzések .
Noha a CSST 2016-ban "a CSST következő ülését" tervezte "a terápiás bakteriofágok egyéb forrásainak kutatásával / elemzésével (ideértve a" személyre szabott "gyártást is), valamint az elvégzett kísérletek preklinikai vagy akár klinikai eredményeinek értékelésével. 3 évbe telik, amíg a CSST 2019. március 21-én újra találkozik. Ezúttal a betétbiztosítási rendszerek és a DGOS képviselői is .
Ezen új találkozó során az ANSM azzal kezdi hangsúlyozni, hogy nem tiltja a fágokat. Jelzi, hogy megváltoztatta álláspontját az ATU-kkal kapcsolatban, amelyek már nem lehetségesek: "Az ANSM nem vezethető ATU-k megadásához, ha eddig nem voltak olyan fágok, amelyek megfelelnek az ipari minőségi és termelési előírásoknak". Ezentúl együttérző keretek között engedélyezi a belga és a Pherecydes fágjait "a mesteri készítménnyel párosított státus szerint bocsátják rendelkezésre", és megerősíti, hogy "az ANSM nem tiltja a fágokat, és eseti alapon támogatást nyújt. a fágok könyörületes használata kórházakban ".
Ezután visszajelzés érkezik a Hospices Civils de Lyon-tól (osteoarticularis fertőzések), a Pitié Salpêtrière Kórháztól (extradurális empyema S. Aureus-ban ), az Európai Kórház Georges Pompidou-tól (Cystic Fibrosis) és a Créteil Henri Mondor Kórházától (érrendszeri fertőzések). A CSST összefoglalja, hogy 2015 óta 45 kérés érkezett az ANSM-hez, amelyek 12 beteg 15 fág beadását eredményezték.
A CSST során a Pherecydes vállalat elmagyarázza, hogy most az egyes fágok előállítása felé fordul, és így 4 fágot választott ki a Pseudomonas Aeruginosa ellen, és 3 fágot a Staphylococcus Aureus ellen . A Pherecydes által az ANSM-mel konzultálva szállított fágokat nem ipari módon állították elő, ezért nem tartozhattak ATU státus alá, de a magistrális készítményekhez hasonló állapot szerint elérhetővé tehetők. A Pherecydes naptár előírja az ipari kötegek kiadását 2019 végéig, amelyek az ATUn alá tartoznak. A pherecydek kijelentik, hogy nem képesek más típusú fágok előállítására.
A Queen Astrid Kórház belgái megjegyzik, hogy 2013 és 2018 között 260 kérelmet kaptak fágterápiás kezelésre, főként a betegek részéről. A fágok beadását ezek közül a betegek közül csak 15-en vették figyelembe.
Az ANSM szerint az Európai Gyógyszerügynökség nyilvánvaló részvételének hiánya abból adódik, hogy az Európai Ügynökség csak a számára benyújtott tudományos tanácsadás vagy forgalomba hozatali engedély iránti kérelmek tekintetében állja magát , de nem az együttérző hozzáférésről, amely a nemzeti ügynökségek felelőssége, és ezért nem képezik az európai hatóságok kérésének tárgyát.
Az ANSM hangsúlyozta, hogy külföldi forrásokból származó fágokat csak akkor lehet a kórházak beltéri használatára szolgáló gyógyszertárakba szállítani, ha betartják a helyes gyártási gyakorlatot , ideértve a gyártási hely európai szerv általi ellenőrzését vagy az exportáló ország hatóságainak írásos megerősítését. legalább egyenértékűek a GMP-vel .
Számos egyesület és orvos azt is javasolta, hogy fontolja meg a fágok használatát az első gyarmatosítás óta, anélkül, hogy megvárnák a végét.
A 2019-es CSST úgy döntött, hogy enyhíti a fágterápiához való hozzáférés korlátait, amelyekről a 2016-os CSST döntött. Így a fágterápia már nem korlátozódik a monobakteriális fertőzésekre. Másrészt az orális adagolás a legtöbb fertőzés esetében kizárt.
A Beaujon de Clichy Kórház (APHP) kórházi csapata gyakorlati útmutatót mutatott be a kórházban található bakteriofág készítmények körének megszervezéséről és biztosításáról.
Végül és egyhangúlag a CSST tagjai nem azonosították a fágterápia különösebb káros hatásait.
A bakteriofágokat újonnan vizsgálták az influenza vírus és a Covid-19 vírus, a SARS-CoV-2 vírus elleni küzdelem céljából. Az ötlet egyszerű: mindössze annyit kell tennie, hogy rendelkezzenek bakteriofágokkal, amelyek az influenza vírushoz kötődnek a vírusvégeken (ún. Hemagglutininek ), amelyeket az influenza vírus általában a megfertőzni kívánt sejtekhez köt. Így a vírus már nem tud kapcsolódni a célpontjához.
A vizsgálatot először az influenza vírusról hajtotta végre a Leibniz Molekuláris Farmakológiai Kutatóintézet és a berlini Humboldt Egyetem kutatócsoportja. Kémiailag módosított fágot fejlesztettek ki, amely tökéletesen kötődik a vírus hemagglutininjeihez . A vírust ezután befogja a kapszid fág, amely lehetetlenné teszi a fertőzéshez a cukrokhoz ( sziálsavhoz ) kötődést. A jelenséget humán tüdőszövet preklinikai vizsgálatokkal igazolták.
A módszert sikeresen kiterjesztették a madárinfluenzára is. Megnyitja az utat egy új típusú fágterápia előtt.
Amikor az influenza vírussal fertőzött tüdőszövetet fágokkal kezelték, a vírus alig tudta megfertőzni az új sejteket, és ezért önmagát reprodukálta. Ezenkívül az elektronmikroszkóp kimutatta, hogy a fágok teljesen beburkolták a vírust.
Az alkalmazott fág az Eschericchia Coli baktériumok parazitája, az úgynevezett fág Q-béta.
A kutatók ezt a kezdetben az influenzavírust érintő felfedezést alkalmazzák a SARS-CoV-2-re, amelyet a Nature folyóiratban publikáltak .
A fágterápia alkalmazható az állatgyógyászatban, mint az emberi gyógyászatban, például akvakultúrában, baromfi- vagy szarvasmarha-gazdaságokban stb. Használatának okai és a szabályozási akadályok hasonlóak. A szabályozó testület ezúttal az ANSES .
A bakteriofágokat bizonyos baktériumok elpusztítására használják, amelyek szennyezhetik a friss élelmiszertermékeket. Így 2006 augusztusában az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) engedélyezte 6 nem géntechnológiával módosított fág (anti-listeria fág) koktél húsának permetezését. Bár ez a folyamat aggályokat vetett fel azzal kapcsolatban, hogy kötelező címkézés nélkül a fogyasztók nem tudhatják, hogy húst és baromfit feldolgoztak-e, ezt a jóváhagyást az indokolja, hogy bizonyos aktív fágok szájon át történő expozícióját jelenleg biztonságosnak tekintik a fogyasztók számára.
A 2019 , 4 kutatók Rice University tanulmányt tett közzé a potenciális alkalmazása rések fágok a vízellátás és újrafelhasználási ciklus. Arra a következtetésre jutottak, hogy a bakteriofágok megelőzően alkalmazhatók:
A fágok így lehetővé tennék az ökológiai víz tisztítását és / vagy újrafelhasználását, mivel költséges és / vagy ökotoxikus biocidoktól eltekintenek.
Az egészségügyi hatóságok - az ANSES - jóváhagyják a P100 fág használatát a listeria baktériumok elpusztítására .
A vélemény a fágokra vonatkozó általános adatokon alapul: „A fágok a legelterjedtebb organizmusok a földön (Sulakvelidze, 2013). Ennek ellenére egyetlen fág sem okozott fertőzést az emberekben, és az emberi genomban nem volt azonosítható fágszekvencia. A fágokat már beadták az embereknek a fágterápia részeként (orális vagy rektális, helyileg), az egészségre gyakorolt negatív hatás nélkül. "
Amikor egy élelmiszer kórokozó baktérium vektor lehet az emberek számára, a baktériumok fágok általi megsemmisítését tervezik - osztrigatenyésztés, haltenyésztés stb. - A sajtgyártási ágazat is érintett.
Fágok alkalmazása az állatgyógyászatbanEz a kutatás tárgya. 2014-ben egy állatorvosi vizsgálatot finanszírozott az Európai Unió - AntibioPhage. A gyártók az állatgyógyászati felhasználásra szánt fágok fejlesztésén dolgoznak.
2019-től a fágok továbbra sem engedélyezettek, azonban tolerancia van a fágok Grúziából, Oroszországból vagy Lengyelországból történő behozatalára.
Az európai PhagoBurn projekt számos tanulmányt finanszírozott a súlyos égési sérülésekkel járó bakteriopátiákról.
A PhageBack csapat - Centre hospitalier universitaire vaudois és a University of Lausanne Svájc - dolgozik a PhagoBurn projekt és egyéb méretei fágterápia. Napirenden van a fágterápia engedélyezésének kérdése.
A fágbetakarítás folyamatban van Finnországban .
A Németországi Szövetségi Köztársaságban egy 2017-es konferencia kettős megfigyelést tett: "Számos módszertani akadály elhárult, a fágok előállításának a helyes gyártási gyakorlatnak (GMP) megfelelő megkezdésével kapcsolatos problémák megoldódtak, és bizonyos szabályozási akadályok már megoldódtak. megoldódott.keresztbe. És a valóság mégsem lépést tart a tudományos haladással. A szellemi tulajdon védelmét, az engedélyeztetést és egyéb szabályozási kérdéseket a személyre szabott orvoslás új világához és a fágalkalmazás egyéb területeihez kell igazítani, nem pedig fordítva. A fágalkalmazásokban rejlő lehetőségek teljes kihasználásához nyílt hozzáférés szükséges a releváns adatokhoz és infrastruktúrához (fágtárak, GMP-kompatibilis termelő létesítmények, diagnosztikai egységek és a fág használatában jártas klinikák). "
A Nagy-Britanniában egy 15 éves lány egy rezisztens fertőzés Mycobacterium abscessus kezelünk egy koktél három bakteriofágok (fejlesztettek a University of Pittsburg ): az egyetlen fág aktív rajta baktériumtörzs által támogatott másik két genetikailag módosított azok. A kezelés (napi 2 intravénás injekció 32 héten keresztül) meggyógyította a fertőzést.
A Katalónia , a kutatók hangsúlyozzák: „a húzódoznak a tudományos és orvosi közösség”; hozzáteszik: „A fagóma emberi testben betöltött tényleges mértékének és szerepének felméréséhez multidiszciplináris, betegközpontú megközelítés ajánlott, amely nem korlátozódik csupán tudományos vagy klinikai körülményekre vagy mikrobiológiai vizsgálatokra. "
Kanadában a gyártók a fágok élelmiszeripari alkalmazásán dolgoznak.
Számos francia egyesület kifogásolja vagy elkötelezte magát a fágterápia mellett:
AVIBEP : Az idegen bakteriofág betiltásának áldozatai és hozzátartozóik szövetségének célja, hogy segítse a betegeket a francia és külföldi fágikákhoz való hozzáférésben, hogy a beteget már ne ítéljék el meghalni vagy amputálni anélkül, hogy előzőleg fágterápiával kezelték volna, amikor lehetséges, ideértve idegen bakteriofágot is, ha szükséges. Az egyesület kéri, hogy egyrészt a külföldön jóváhagyott gyógyszereket automatikusan engedélyezzék Franciaországban a hatályos együttérző szabályozások keretében, másrészt pedig hozzanak létre újra egy bakteriofág-gyártási központot Franciaországban. Kérés, hasonlóan az Instituts Pasteur-hoz Párizsban Lyon és Strasbourg ötven éven át végzett a városi orvosok és kórházak számára. A Burden BMR tanulmányra támaszkodva azt állítja, hogy évente körülbelül 10 000 ember veszti életét, amelyet külföldi bakteriofágok menthetnek meg.
Le Lien : Egyesület a betegek és az egészségügyi felhasználók védelmében. Alapvető feladata a kórházi fertőzések és orvosi balesetek áldozatainak védelme, legyenek azok hibák, hibák vagy veszélyek. A bakteriofág újbóli bevezetése érdekében kampányol Franciaországban.
Phag Espoirs : Célja egyrészt a bakteriofágok kutatásának és felhasználásának elősegítése a diagnosztikai és a terápiás területen, másrészt a betegek támogatása, akik többet akarnak tudni a bakteriofágokról. Az egyesület főleg orvosokból áll.
Phages sans frontières : Adománygyűjtés és tanácsadás a páciensek kezeléséhez Grúziában. Az egyesület rendszeresen megjelenik a médiában.
PHELIX Franciaország: az Egyesült Királyság Leicesteri Egyetemével közösen projektet folytat a Borrelia (Lyme-kór) krónikus fertőzéseinek tanulmányozására és kezelésére bakteriofág vírusok felhasználásával.