Genetikai vakcina

A genetikai vakcina ( genetikai vakcina angolul beszélőknek) olyan vakcina, amely nem inaktivált vagy legyengített baktériumokat vagy vírusokat, vagy akár egy kórokozó felületének fizikai elemét (általában felületi fehérje) juttatja a beteg testébe, hanem a a kórokozó vírus (vagy baktériumok) genetikai kódja .

A vírus típusától függően RNS-vakcináról vagy DNS-vakcináról beszélünk, minden esetben biotechnológia eredményeként, és kiegészítve a rendelkezésre álló oltóeszközöket (a többiek inaktivált vakcinák és rekombináns fehérje vakcinák). A vektoros vakcinák (VAV) esetében ez a vírus RNS-részének egy DNS-másolata, amelyet egy másik vírus ( adenovírus ) DNS-be inszertálunk, majd "vivőanyagként" ( vektorként ) használunk ennek a genetikai anyagnak a bejuttatására . az oltandó személy sejtjei.

Például a legszélesebb körben elterjedt vakcinák esetében a Covid-19 járvány lelassítására és ellenőrzésére  : a Pfizer - BioNTech vagy Moderna vakcinák ( lipid nanorészecskében rekedt RNS vakcinák ) és az AstraZeneca vagy Johnson & Johnson vakcinák vektorként adenovírust használva), a SARS-CoV-2 koronavírus génjeit használják, amelyek a felszíni fehérjét (az úgynevezett Spike fehérjét ) kódolják . Ezeket a géneket injektálják a betegbe ( intramuszkuláris injekció ). Az antigént (ebben az esetben a tüskefehérjét) a beteg sejtjei termelik.

Tipológia

A genetikai vakcináknak két fő kategóriája van:

DNS-vakcina

Ezekben az esetekben fertőzéses (vírusos vagy baktériumos) DNS inzert (és expresszió, adott esetben megerősítve elektroporációval , kiváltva az immunrendszer felismerését ) emberi vagy állati sejtekben.

Egyes immunsejtek felismerik az expresszált fehérjéket; majd megtámadják ezeket a fehérjéket (valamint az azokat expresszáló sejteket ).

Mivel ezek a sejtek nagyon sokáig élnek, ha később találkozunk azokkal a kórokozókkal, amelyek normálisan expresszálják ezeket a fehérjéket, akkor az immunrendszer nagy valószínűséggel azonnal megtámadja őket .

Ezeket a vakcinákat viszonylag könnyű előállítani és tárolni .

2019 -ben már számos állat -egészségügyi DNS -vakcina állt rendelkezésre, de egyiket sem engedélyezték még emberek számára.

RNS vakcina

Az RNS -vírusokat célzó Messenger RNS -vakcina a vírus eredetű mRNS -nek a beteg szervezetébe történő befecskendezésén alapul .

Ez a típusú oltóanyag gyorsan tekinthető időtálló, biztonságos és hatékony alternatívája vakcina terápiák és stratégiák alapján fehérjék , rekombináns vírusok , vagy DNS- területén a vakcinázás .

Egyesíti a keresett immunológiai tulajdonságokat a kivételesnek tekintett biztonsági profillal .

A 2009 , az ilyen típusú vakcina áll egy hírvivő RNS csomagolva egy vektorba, mint például lipid nanorészecskék .

A Covid-19 járvány elleni küzdelem részeként ezt a típusú vakcinát széles körben alkalmazták a 2019-es koronavírus-betegség (SARS-Cov-2) elleni küzdelemben </ref>.

Sztori

Az első oltásokhoz, amelyeket Louis Pasteur talált ki , a „genetikai vakcinákat” az utolsók között képzelték el és hozták létre (a 20. század legvégén), például az ellen:

• hepatitisz B;
• bizonyos onkológiai betegségek ( daganatok és bizonyos rákos megbetegedések )

A vírusvektorokat (AAV) különösen „genetikai oltóanyagként” tesztelik különböző betegségek (fertőző és nem fertőző betegségek) megelőzésére és / vagy kezelésére.

2020-ig a genetikai vakcina kevésbé volt sikeres, mint egy vakcina-adjuváns és egy kórokozó-specifikus fehérje együttes alkalmazása , amelynek célja az antitestek protektív és / vagy terápiás válaszainak kiváltása, de a COVID-19 pandémiája őket az élvonalba sodorta . a média színterét. Elméletileg az ilyen típusú vakcinákat hosszú eljárásnak kellett volna alávetni az egészségre és a környezetre jelentett kockázatok felmérésére. A világjárvány összefüggésében a GMO-król szóló 2001/18 európai irányelvet 2020 augusztusában módosították a 2020/1043 európai rendelet. : 2. és 3. cikke lehetővé teszi a GMO-kat tartalmazó vagy ilyen organizmusokból álló és a Covid-19 kezelésére vagy megelőzésére szánt gyógyszerek bármely klinikai vizsgálatát, hogy elkerülje a GMO-k számára tervezett előzetes egészségügyi és környezeti vizsgálatokat.

Elv

Az eredeti hipotézis szerint a "genetikai vakcina" hatékonyan stimulálja a transzgén elleni immunválaszt .

Ez különösen a rekombináns adenovírusok („lefegyverzett” adenovírus, vagyis genetikailag módosított, hogy ártalmatlanná tegye) alkalmazását ösztönözte a HIV-1 elleni vakcina vektoraként . Például hibrid adeno-asszociált vírust (AAV) hoztak létre és laboratóriumi vizsgálatokat végeztek makákókban az 1. típusú humán immunhiányos vírus (HIV-1) és az influenza A vírus ellen . A rhesus majmok két rokon izolátumán alapul, és e két vírus antigénjeinek oltóanyag-hordozóként értékelték.

Előnyök hátrányok

A vírusvektor a "célantigént" közvetlenül expresszálja a befogadó bizonyos sejtjeiben. Ennek előnyei és hátrányai is vannak:

Előnyök

Más vírus alapú rendszerekhez képest:

• az AAV vektor teljesen replikációs hiányossá tehető. Jól jellemezhető genetikai molekuláris klónból is előállítható;
• az AAV vektor nagyon robusztus B-sejt-válaszokat képes kiváltani a transzgénre);
• szerológiailag különbözik a többi vírus alapú vakcinától, antitest interferencia nélkül részt vehet heterológ primer-boost stratégiákban;
• ez a típusú vakcina elősegíti az I. osztályú korlátozott CTL válaszok gyors előállítását.

Hátrányok

A vektorok értékelése ( standard szerotípusból előállítva ) azt mutatja, hogy az AAV alapú vakcinák fő hibája a vakcina interferenciájának lehetősége a vektort megcélzó antitestekkel.

Ezek az interferenciák de novo jelenhetnek meg (a kórokozó természetes fertőzése után, amelyet a vektor előállításához használt vírushoz kapcsoltak) (például mindenki már fertőzött volt koronavírussal); vagy a vakcina első beadása után, ami néha zavarhatja a későbbi emlékeztető oltást vagy a kapcsolódó oltást.

A genetikai vakcina az antigénre specifikus T -sejteket vált ki a transzgénbe, de Jianping Lin és mtsai szerint. (2020), részletesebb vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek a sejtek nagyrészt érzéketlenek az antigénre, és ezért nem szaporodnak heterológ oltóanyag -emlékeztető keretében. Az AAV2 HIV-1 vakcinaként végzett klinikai vizsgálatai csak a T-sejtek szerény válaszait mutatták ki a kódolt HIV-1 antigénekre.

Tanulmányok szérum - járványügyi jelzik forrása prevalenciája magas nabs ellen AAV1 és AAV2 és mérsékelt ellen AAV7 és AAV8; preklinikai vizsgálatok arra a következtetésre jutottak, hogy ezek a szintek rontják a vakcina hatékonyságát.

AAV-ban szenvedő betegek korábbi fertőzései esetén, amikor az AAV-t később genetikai vakcinaként használják (például a HIV-1 ellen), a vektorral szembeni semlegesítő antitestek (NAb) jelenlétével szembesülnek . A több kontinensen végzett átfogó szűrés (2009 -es publikáció) magas NAb -prevalenciát és magas titereket mutatott az AAV1 -hez és AAV2 -hez képest, és mérsékelt NAb -szintet az AAV7 és AAV8 esetében.
Kísérleti géntranszfer in vivo kimutatta, hogy az antiAAV NAb valószínűleg befolyásolja a vektor hatékonyságát.

Mint minden védőoltás, a genetikai vakcinák gyakorolnak szelekciós nyomás a lakosság a célzott patogén forgalomban, amely elősegítheti a megjelenése új változatok ellenálló a vakcina, és esetleg több patogén és / vagy több fertőző betegség. A védőoltás és fejlődésének virulencia .

Vita a SARS-CoV-2 vírus elleni genetikai vakcinák esete körül

A korai 2020 , Christian Vélot (már ismert, hogy a nyilvánosság a bejelentő ), miután megadta, hogy kint volt a „pro vagy anti-vakcina”, és nevezi magát „vakcina-körültekintő” hívta fel a figyelmet a kockázatokra adott az ilyen típusú vakcina (akár RNS, akár DNS).

Ezek az oltások, hatásuk elve és a nagyszámú potenciális pácienssel érintkezve oltott személyek nagy száma szerint, valószínűleg további elősegítik a valószínűleg variánssá váló rekombináns vírusok megjelenését (problematikusak, ha lehetővé teszik) „immune escape”, azaz, hogy elkerülje az immunrendszer ).

C. Vélot megemlítette ezt a kockázatot a GMO -technológiákat alkalmazó vakcinákról szóló szakértői megjegyzésben. Ugyanaz a páciens különböző hasonló vírusokkal vagy ugyanazon vírus több változatával is megfertőződhet (különösen olyan járvány vagy pandémiában, ahol több változat is keringhet). Most már tudjuk, hogy két vírus, amelyek ugyanabban a sejtben duplikálódnak, könnyen kicserélik egymással genetikai anyaguk töredékeit, ha ezek a genomtöredékek azonos jellegűek (akár DNS, akár RNS). Ez a kockázat még nagyobb, ha a két érintett vírusgenom hasonló szekvenciákkal (génekkel) rendelkezik.
Ezt a típusú cserét rekombinációnak nevezzük (és „  homológ rekombinációnak  ” nevezzük, ha ez a rekombináció olyan DNS vagy RNS szekvenciák között megy végbe, amelyek hasonlítanak egymásra, és akkor gyakran ugyanaz a funkciója). Ez a jelenség áll a vírusok fejlődésének középpontjában. A baktériumok között is előfordul, de tudjuk, hogy a vírusok sokkal „rekombinogénebbek”.

A szoros rokonságban lévő (vagy ritkábban különböző) vírusok közötti ilyen genetikai anyagcsere új vírusokat hoz létre, amelyek „rekombináns” néven ismertek, vagyis „amelyek genomját a két szülői vírusból származó szegmensek alkotják” .

A rekombinációk egy része nem életképes vírusokat termel, az új vírusok egy részét az immunrendszer megszünteti, és ez a jelenség meglehetősen ritka, mivel két vagy több vírust kell megtalálni ugyanabban a sejtben az aktív fertőzés idején ( társfertőzésről beszélünk ). A kockázat ezért általában korlátozott, de Christian Vélot arra figyelmeztet, hogy a járvány idején nagyszámú beteg oltása esetén (a COVID esetében egyének milliárdjait célozzák meg) az a veszély, hogy az injekciózott gének mellett egy aktív vírus ugyanabban a sejtben, hogy rekombináns vírusokat okozzon, sokkal magasabb lesz.

Ez a jelentés vitát váltott ki Alain Fischerrel , a Collège de France orvosprofesszorával, a francia kormány által 2020. december 3-án létrehozott "Az oltási stratégia orientációjának tanácsának" akkori elnökével. Fischer úr ezt a kockázatot nullának tartja, mert "a vírusos RNS -t nem lehet DNS -vé alakítani"; szerinte a vírusos RNS -ek közötti rekombinációs eseményekhez ezek előzetes DNS -vé történő átalakítására lenne szükség.

Valójában az ellenkező folyamat zajlik (RNS termelése a DNS-ből), de bizonyos körülmények között - idézi fel C. Vélot, különös tekintettel Zhang et al. (2021) hivatkozva, a vírusos RNS (beleértve a Sars-Cov2-t is) sejtjeinkben életképes DNS -vé alakulnak át. Ezt Zhang és munkatársai 2021 -ben bizonyították a tenyészet emberi sejtjein  ; Ezt a csapatot izgatta az a tény, hogy a PCR-vizsgálatok azt mutatták, hogy a Covid-betegek gyakran, bár eleve felépültek a SARS-CoV-2 fertőzésből , továbbra is pozitívak a vírusos RNS-re; akár néhány héttel a kezdeti fertőzés után, még a vírusreplikáció vagy a víruskiömlés bizonyítékainak hiányában is. Zhang & al (2021) magyarázatot adott erre a jelenségre azzal, hogy bebizonyította, hogy a SARS-CoV-2 RNS visszaírható- és integrálható a fertőzött sejt genomjába-, majd "kiméra átiratok" formájában fejeződik ki és sejtszekvenciák. A fordított transzkripció a transzkripció fordított reakciója (egy DNS -szál szintézise RNS -sablonból), amelyet egy RNS -függő DNS -polimeráz vagy reverz transzkriptáz, vagy akár retrotranskriptáz (angolul beszélők számára fordított transzkriptáz) lehetővé tesz.
Ilyen kiméra átiratokat észleltek a betegek szöveteiben. Egyes szervekben vagy szövetekben az összes vírustranszkript többsége integrált vírusszekvenciákból származik, ami magyarázza, hogy a betegek a gyógyulás után is folytathatják a vírusos RNS termelését.

C Vélot arra is emlékeztet, hogy:

• "Vírusrekombináció létezik egyrészt a vírus DNS-ek, másrészt a vírus RNS-ek között"  ;
• ez utóbbi esetben a rekombináció nem igényli a vírusos RNS átalakítását DNS-be. Ezt kimutatták, mivel a 1960-as évek a polio vírus (a Ledinko in 1963  ; Cooper által a 1968 majd Cooper és mtsai. A 1974 ), aphtoviruses szerint McCahon és munkatársai (1977), McCahon (1981) és King és munkatársai: (1982), a Newcastle-betegség és influenzavírusok (Hirst, 1962), és mivel a 1990-es években a koronavírusok (Makino et al. 1986; Baric et al. 1990). A koronavírusok, a közhiedelemmel ellentétben, nem nagyon gyakran mutálódnak, összehasonlítva a HIV -vel, az influenzával vagy más RNS -vírusokkal, bár genomjuk nagyobb, mint más RNS -vírusoké (A HIV genomja 10 000 nukleinsavat tartalmaz (A, G, C) , U), az influenza: 13 500, az Ebola -vírus: 19 000, míg a koronavírus 31 000. Ez a stabilitás egy replikációs enzimnek köszönhető, amely képes a duplikációs hibák kijavítására, miközben lehetővé teszi néhány hiba átadását ... másrészt, a koronavírusok nagyon könnyen rekombinálódnak egymással és néha más RNS vírusokkal; ez a fő menekülési mechanizmusuk immun; a koronavírusok még a " vírusrekombináció bajnokai" is, mivel rekombinációs sebességük (amikor két koronavírus genom érintkezik) meghaladhatja a 10 % " Makino és munkatársai (1986); Baric és mtsai (1990) szerint összehasonlítva a 0,1-2% -kal. nagyon RNS vírusok az orvosi szakirodalomban;
• a koronavírus nagyon különböző RNS -ekben lévő vírusokkal is rekombinálódhat, más család: Luytjes et al. 1988 például dokumentálta a koronavírusnak az influenza vírussal való rekombinációját, másrészről a szarvasmarha és egér koronavírusokkal és egy másik emberi koronavírussal;
• Bizonyos rekombinációk lehetővé teszik, hogy a vírus elmeneküljön az immunrendszerből, még egy vakcinázott betegnél is;
• ellentétben M. Fischer állításával, miszerint "ilyen rekombinánsokat soha nem figyeltek meg élő legyengített vakcinákkal, amelyek ennek ellenére genetikai anyagukat szállítják a fertőzött sejtekbe", C. Vélot szerint: "élő legyengített vakcinák (amelyek nem tartoznak a a Covid-19 elleni vakcinák vagy oltójelöltek) az egész vírus injekcióját tartalmazzák, nem inaktiválva, hanem legyengülve. Egyrészt kevés az élő legyengített vakcina (ezek főként inaktivált vakcinák), ​​és soha nem használtak ilyen nagy léptékben, mint amilyen a Covid-19 elleni oltás . "
  Ezenkívül az állatgyógyászat területén 2020 áprilisában Wu és mtsai. talált egy rekombináns (RNS) fertőző burzális betegség vírust csirkékben (rekombináció egy új, természetesen előforduló fertőző törzs és egy legyengített vakcinatörzs között ), és kimutatták, hogy ez az új vírus in vivo súlyosan patogén  ;
• a COVID elleni oltás nem akadályozza meg a betegség enyhébb formájának kialakulását, ezért a vírus terjedését. Ezt mutatta a marseille-i IHU, amely 2020 nyár végén elsőként tanulmányozta a SARS-CoV2 variánsainak vagy mutánsainak evolúcióját. Bruno Pradines ezredes, a Fegyveres Erők Orvostudományi Kutatóintézetétől ( Fegyveres Erők Egészségügyi Szolgálata , VITROME, Marseille IHU) és a WHO felkéri az oltottakat, hogy továbbra is viseljék a maszkot és alkalmazzák a gátló intézkedéseket  ; sőt, a vakcinázott is kiüríteni a vírusok, míg érintkezésbe kerülő fertőzött ember, amely helyzet a kockázati forrásnak a virális rekombináció (a vírustörzsek forgalomban, és a genetikai vakcinát anyag).

Lásd is

Kapcsolódó cikkek

• virológia
• Biotechnológiák
• Covid-19 védőoltás
• Oltás és a virulencia alakulása
• Vita az oltással kapcsolatban
• Az oltás idővonala
• Oltási politika
• fordított átírás
• Homológ rekombináció

Külső linkek

• Oltás , Francia Orvostudományi Akadémia
• en) Betegségellenőrzési központok (CDC) , információk a különböző oltásokról

Bibliográfia

• Norbert Pardi és Drew Weissman , „  Nukleoziddal módosított mRNS-vakcinák fertőző betegségekre  ”, {{cikk}}  : périodique Hiányzó „ ” paraméter  , Springer New York, vol.  1499,2017, P.  109–121 ( ISBN  978-1-4939-6479-6 , DOI  10.1007 / 978-1-4939-6481-9_6 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )

Jegyzetek és hivatkozások

1. (in) Joel R. Haynes , "  GENETIC VACCINES  " , Infectious Disease Clinics of North America , vol.  13, n o  1,1999. március, P.  11–26 ( DOI  10.1016 / S0891-5520 (05) 70040-4 , online olvasás , hozzáférés : 2021. július 26. )
2. (in) Giulietta Maruggi , Cuiling Zhang , Junwei Li és Jeffrey B. Ulmer , "  mRNS as a Transformative Technology for Vaccine Development to Control Infectious Diseases  " , Molecular Therapy , vol.  27, n o  4,2019 április, P.  757–772 ( PMID  30803823 , PMCID  PMC6453507 , DOI  10.1016 / j.ymthe.2019.01.020 , online olvasás , hozzáférés : 2021. július 26. )
3. (in) Steve Pascolo , "  Messenger RNS-alapú vakcinák  " , Expert Opinion on Biological Therapy , vol.  4, N o  8,2004. augusztus, P.  1285–1294 ( ISSN  1471-2598 és 1744-7682 , DOI  10.1517 / 14712598.4.8.1285 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
4. (in) Tombácz István Drew Weissman és Pardi Norbert , "  Vakcinálás Messenger RNS -sel: A DNS -immunizálás ígéretes alternatívája  " , {{}} Cikk  : " périodique " paraméter  hiányzik , Springer US flight.  2197,2021, P.  13–31 ( ISBN  978-1-0716-0871-5 , DOI  10.1007 / 978-1-0716-0872-2_2 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
5. Thomas Schlake , Andreas Thess , Mariola Fotin-Mleczek és Karl-Josef Kallen , „  Fejlesztő mRNS-vakcina technológiák  ”, RNA Biology , vol.  9, n o  11,1 st november 2012, P.  1319–1330 ( ISSN  1547-6286 , PMID  23064118 , PMCID  PMC3597572 , DOI  10.4161 / rna.22269 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
6. 2017 -es RNS -vakcina, ígéretes megközelítés az immunrendszer reaktiválására a rák elleni küzdelemben
7. Covid -19: Így működnek a Pfizer és a Moderna mRNS vakcinái - theconversation.com, 2020. november 20
8. (a) "  Kationos transzferszómák alapú topikális genetikai vakcinálással contre hepatitis B  " , International Journal of Pharmaceutics , Vol.  340, nos .  1-2,1 st augusztus 2007, P.  13–19 ( ISSN  0378-5173 , DOI  10.1016 / j.ijpharm.2007.03.006 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
9. Guido Leoni , Anna Morena D'Alise , Gabriella Cotugno és Francesca Langone : „  Közös rák neoantigénjeit kódoló genetikai vakcina a daganatok mikroszatellit instabilitásával történő kezelésére  ”, Cancer Research , vol.  80, n o  18,2020. szeptember 15, P.  3972–3982 ( online olvasás , hozzáférés : 2021. július 26. )
10. Hideo Hara , Alon Monsonego , Katsutoshi Yuasa és Kayo Adachi , „  Biztonságos orális Abeta-vakcina kifejlesztése rekombináns adeno-asszociált vírusvektorral Alzheimer-kór ellen  ”, Journal of Alzheimer-kór: JAD , vol.  6, N o  5,2004. október, P.  483–488 ( ISSN  1387-2877 , PMID  15505369 , DOI  10.3233 / jad-2004-6504 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
11. Stefan Kostense , Wouter Koudstaal , Mieke Sprangers és Gerrit Jan Weverling , „  Az 5. és 35. típusú adenovírus szeroprevalenciája az AIDS kockázati csoportokban támogatja a 35-ös típust vakcinavektorként  ”, AIDS (London, Anglia) , vol.  18, n o  8,2004. május 21, P.  1213–1216 ( ISSN  0269-9370 , PMID  15166541 , DOI  10.1097 / 00002030-200405210-00019 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
12. (a) "  alapuló vakcinák Novel adeno-asszociált vírus vektorok váltanak ki aberráns CD8 + T-sejt-válaszokat Mice  " , {{cikk}}  : paraméter "  périodique " hiányzik , a paraméter '  date ' hiányzik ( PMID  17.715.240 , PMCID  PMC2168776 , DOI  10,1128 / jvi.01253-07 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
13. Dai-Wei Liu , Junn-Liang Chang , Yeou-Ping Tsao és Chien-Wei Huang : „  Egyidejű oltás adeno-asszociált vírusvektorokkal, amelyek humán papillomavírus 16 L1 fehérjét kódolnak, és rágcsáló GM-CSF-et kódoló adenovírus, erős és hosszan tartó semlegesítést válthat ki antitest  ”, International Journal of Cancer , vol.  113, n o  1,1 st január 2005, P.  93–100 ( ISSN  0020-7136 , PMID  15386434 , DOI  10.1002 / ijc.20530 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
14. (in) "  A robusztus immunválaszok indukálása arra utal, hogy az emberi immunhiányos vírust az Adeno-társított 5-ös típusú vírus eredendő tropizmusa támogatja a dendritikus sejtek számára  " , {{Article}}  : "  périodique " hiányzó , paraméter  date "hiányzik ( PMID  17005662 , PMCID  PMC1676308 , DOI  10.1128 / jvi.00890-06 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
15. Ke-Qin Xin , Takaaki Ooki , Hiroaki Mizukami és Kenji Hamajima , „  A rekombináns adeno-asszociált vírus orális beadása emberi immunhiányos vírusspecifikus immunválaszokat vált ki  ”, Human Gene Therapy , vol.  13, n o  13,1 st szeptember 2002, P.  1571-1581 ( ISSN  1043-0342 , PMID  12.228.012 , DOI  10,1089 / 10430340260201662 , olvasható online , elérhető 26 július 2021 )
16. KQ Xin , M. Urabe , J. Yang és K. Nomiyama : „  Egy új rekombináns adeno-asszociált vírus vakcina hosszú távú humorális immunválaszt indukál a humán immunhiányos vírus ellen  ”, Human Gene Therapy , vol.  12, n o  9,2001. június 10, P.  1047–1061 ( ISSN  1043-0342 , PMID  11399227 , DOI  10.1089 / 104303401750214276 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
17. (in) Danilo R. Casimiro , Ling Chen , Tong Ming Fu és Robert K. Evans : "  DNS-plazmid vakcina, rekombináns vaccinia vírus és 1. típusú emberi immunhiányos vírust expresszáló replikációhiányos adenovírus vektorok összehasonlító immunogenitása rhesus majmokban" Gene  ” , Journal of Virology , évf .  77, n o  11,2003. június, P.  6305–6313 ( ISSN  0022-538X és 1098-5514 , PMID  12743287 , PMCID  PMC154996 , DOI  10.1128 / JVI.77.11.6305-6313.2003 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
18. (in) Nina Malkevitch , John L. Patterson , Kristine Aldrich és Ersell Richardson , "  A replikációs kompetens adenovírus 5 gazdaszervezet mutáns-simiai immunhiányos vírus (SIV) rekombináns primer / emlékeztető fehérje alegység vakcinázási rendszere széles, tartós SIV-specifikus sejtet indukál Immunitás a domináns és szubdomináns epitópokkal szemben a Mamu-A * 01 rhesus makákókban  ” , The Journal of Immunology , vol.  170, N o  8,2003. április 15, P.  4281-4289 ( ISSN  0022-1767 és 1550-6606 , DOI  10.4049 / jimmunol.170.8.4281 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
19. (in) John W. Shiver és Emilio A. Emini , "  A HIV-1 replikáció-inkompetens adenovírus-vektorokat használó oltóanyagok kifejlesztésének legújabb fejleményei  " , Medical Review éves áttekintése , 1. évf.  55, n o  1,2004. február, P.  355–372 ( ISSN  0066-4219 és 1545-326X , DOI  10.1146 / annurev.med.55.091902.104344 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
20. (in) Jianping Lin Roberto Calcedo Luk H. Vandenberghe és Peter Bell , "  New Genetic Vaccine Platform based on Adeno-Associated Virus Isolated from Rhesus Macaque  " , Journal of Virology , vol.  83, n o  24,2009. december 15, P.  12738–12750 ( ISSN  0022-538X és 1098-5514 , PMID  19812149 , PMCID  PMC2786857 , DOI  10.1128 / JVI.01441-09 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
21. (in) Jianping Lin , Yan Zhi , Lauren Mays és James M. Wilson , "Az  új Adeno-asszociált vírusvektorokon alapuló vakcinák kiváltják az aberráns CD8 + T-sejt válaszokat egerekben  " , Journal of Virology , vol.  81, n o  21,2007. november, P.  11840–11849 ( ISSN  0022-538X és 1098-5514 , PMID  17715240 , PMCID  PMC2168776 , DOI  10.1128 / JVI.01253-07 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
22. (in) Ke-Qin Xin , Masashi Urabe , Jun Yang és Kazuo Nomiyama , "  A Novo Recombinant Adeno -Associated Virus Vaccine Induces a Long-Term Humoral Immune Response to Human Immunodeficiency Virus  " , Human Gene Therapy , Vol.  12, n o  9,2001. június 10, P.  1047–1061 ( ISSN  1043-0342 és 1557-7422 , DOI  10.1089 / 104303401750214276 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
23. (in) A Harui , MD Roth , SM Kiertscher és K Mitani , "  Vakcinázás segítőfüggő adenovírusokkal fokozza a transzgén-specifikus CTL keletkezését  " , Gene Therapy , Vol.  11, n o  22,2004. november, P.  1617–1626 ( ISSN  0969-7128 és 1476-5462 , DOI  10.1038 / sj.gt.3302332 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
24. (in) Maria Candela Iglesias , Karine Mollier , Anne-Sophie Beignon és Philippe Souque , "  Lentiviral Vectors Encoding HIV-1 polyepitope Induce Broad CTL Responses In Vivo  " , Molecular Therapy , vol.  15, n o  6,2007. június, P.  1203–1210 ( DOI  10.1038 / sj.mt.6300135 , online olvasás , hozzáférés : 2021. július 26. )
25. (in) Stefan Kostense Wouter Koudstaal Mieke Sprangers és Gerrit Jan Weverling , "  Az adenovírus 5-ös és 35-ös típusú szeroprevalenciája az AIDS kockázati csoportokban 35 típust támogat vakcinia vektorként:  " , AIDS , vol.  18, n o  8,2004. május, P.  1213–1216 ( ISSN  0269-9370 , DOI  10.1097 / 00002030-200405210-00019 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
26. (in) Shawn M. Sumida , Diana M. Truitt , Angelique AC Lemckert és Ronald Vogels : "  Az adenovírus 5-es szerotípusú vakcinavektorok elleni neutralizáló antitestek elsősorban az adenovírus Hexon-fehérjével szemben irányulnak  " , The Journal of Immunology , vol.  174, n o  11,1 st június 2005, P.  7179–7185 ( ISSN  0022-1767 és 1550-6606 , DOI  10.4049 / jimmunol.174.11.7179 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
27. (in) Ronald Vogels , David Zuijdgeest Richard van Rijnsoever és Eric Hartkoorn , "  Replication-Deficient Human Adenovirus Type 35 Vectors for Gene Transfer and Vaccination: Efficient Human Cell Infection and bypass of preexisting adenovirus Immunity  " , Journal of Virology , vol.  77, n o  15,2003. augusztus, P.  8263–8271 ( ISSN  0022-538X és 1098-5514 , PMID  12857895 , PMCID  PMC165227 , DOI  10.1128 / JVI.77.15.8263-8271.2003 , olvasható online , hozzáférés 2021. július 26. )
28. (in) Roberto Calcedo Luk H. Vandenberghe , Guangping Gao és Jianping Lin , "  Worldwide Epidemiology of Neutralizing Antibodies to Adeno-Associated Viruses  " , The Journal of Infectious Diseases , vol.  199, n o  3,2009. február, P.  381–390 ( ISSN  0022-1899 és 1537-6613 , DOI  10.1086 / 595830 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
29. (in) Zsuzsanna Papp , A Lorne Babiuk and Maria E Baca-Estrada , "  A már meglévő adenovírus-immunitás-specifikus immunválaszok hatását az 1-es típusú szarvasmarha-herpeszvírus glikoprotein D rekombináns adenovírus-konjunktív kifejezés indukálta  " , Vaccine , Vol.  17, n csont  7-8,1999. február, P.  933–943 ( DOI  10.1016 / S0264-410X (98) 00279-5 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
30. (in) Jianping Lin , Yan Zhi , Lauren Mays és James M. Wilson , "Az  új Adeno-asszociált vírusvektorokon alapuló vakcinák kiváltják az aberráns CD8 + T-sejt válaszokat egerekben  " , Journal of Virology , vol.  81, n o  21,2007. november, P.  11840–11849 ( ISSN  0022-538X és 1098-5514 , PMID  17715240 , PMCID  PMC2168776 , DOI  10.1128 / JVI.01253-07 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
31. (in) Shih-Wen Lin , Scott E. Hensley , Nia Tatsis és Marcio O. Lasaro , "  rekombináns adeno-asszociált vírus vektorok indukáló funkcionálisan felület transzgén termék-specifikus CD8 + T-sejtek egerekben  " , Journal of Clinical Investigation ,2007. november 15, JCI33138 ( ISSN  0021-9738 , PMID  18008010 , PMCID  PMC2078325 , DOI  10.1172 / JCI33138 , online olvasás , hozzáférés : 2021. július 26. )
32. (a) Ming Li , Feng Gao , John R. Mascola és Leonidas Stamatatos , "  Human Immunodeficiency Virus Type 1 env származó klónokat akut fertőzés és a korai B altípus szabványosított értékelésére szolgáló vakcina-neutralizáló antitestek kiváltott  " , Journal of Virology , vol.  79, n o  16,2005. augusztus 15, P.  10108–10125 ( ISSN  0022-538X és 1098-5514 , PMID  16051804 , PMCID  PMC1182643 , DOI  10.1128 / JVI.79.16.10108-10125.2005 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
33. (in) Jianping Lin Roberto Calcedo Luk H. Vandenberghe és Joanita Mr. Figueredo , "  A már meglévő vektoros immunitás hatása az Adeno -asszociált vírus alapú HIV-1 gág vakcinák hatékonyságára  " , Human Gene Therapy , Vol.  19, n o  7,2008. július, P.  663–669 ( ISSN  1043-0342 és 1557-7422 , PMID  18549307 , PMCID  PMC2940634 , DOI  10.1089 / hum.2008.033 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
34. Roberto Calcedo , Luk H. Vandenberghe , Guangping Gao és Jianping Lin , „Az  adeno-asszociált vírusok elleni semlegesítő antitestek világméretű epidemiológiája  ”, The Journal of Infectious Diseases , vol.  199, n o  3,1 st február 2009, P.  381–390 ( ISSN  0022-1899 , PMID  19133809 , DOI  10.1086 / 595830 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
35. (in) "  Humoros immunitás az adeno-asszociált 2-es típusú vírusok iránt az egér és a nem emberi eredetű izomzatra történő beadást követően  " , {{Article}}  : "  périodique " hiányzik , a "hiányzó paraméter  date " hiányzik ( PMID  10666273 , PMCID  PMC111724 , DOI  10.1128 / jvi.74.5.2420-2425.2000 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
36. (in) "  Forgó anti-vad típusú adeno-társított 2-es típusú vírus (AAV2) antitestek gátolják a rekombináns AAV2 (rAAV2) -közvetített, de nem rAAV5-közvetített génátvitelt az agyban  " , {{}} cikk  : Paraméter "  périodique "Hiányzó , paraméter"  date hiányzik ( PMID  15163728 , PMCID  PMC416536 , DOI  10.1128 / jvi.78.12.6344-6359.2004 , olvasható online , letöltve : 2021. július 26. )
37. Ciaran D. Scallan , Haiyan Jiang , Tongyao Liu és Susannah Patarroyo-White , „  Humán immunglobulin gátolja máj transzdukció AAV vektorok alacsony AAV2 semlegesítő titereket SCID egerekben  ”, Blood , vol.  107, N o  5,1 st március 2006, P.  1810–1817 ( ISSN  0006-4971 , PMID  16249376 , DOI  10.1182 / blood-2005-08-3229 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 26. )
38. Laurent Mucchielli , "  Covid-19, kísérleti oltások, oltási stratégia: interjú Christian Vélot-nal  " , a Club de Mediapart-on (elérhető : 2021. július 27. )
39. Yome , "  Covid-19: Szakértői jelentés a GMO-technológiákat alkalmazó vakcinákról  " , https://criigen.org/ (hozzáférés : 2021. július 27. )
40. (en) Liguo Zhang és Alexsia Richards : „A  fordítottan átírt SARS-CoV-2 RNS integrálható a tenyésztett emberi sejtek genomjába, és kifejezhető a betegekből származó szövetekben  ” , a Proceedings of the National Academy tudományok ,2021. május 25( ISSN  0027-8424 , PMID  33958444 , PMCID  PMC8166107 , DOI  10.1073 / pnas.2105968118 , hozzáférés : 2021. július 27. ) , e2105968118
41. (a) Nada Ledinko , "  Genetic rekombináció 1 típusú poliovírus  " , Virology , vol.  20, n o  1,1963. május, P.  107–119 ( DOI  10.1016 / 0042-6822 (63) 90145-4 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 27. )
42. (a) Peter D. Cooper , "  A genetikai térképét poliovírus hőmérséklet-érzékeny mutánsok  " , Virology , vol.  35, n o  4,1968. augusztus, P.  584-596 ( DOI  10.1016 / 0042-6822 (68) 90287-0 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 27. )
43. PD Cooper , A. Steiner-Pryor , PD Scotti és D.YR 1974 Delong , „  A poliovírus genetikai rekombinánsok természetéről  ”, Journal of General Virology , vol.  23., n o  1, {{Cikk}}  : date hiányzik a " " paraméter  , p.  41–49 ( ISSN  1465-2099 , DOI  10.1099 / 0022-1317-23-1-41 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 27. )
44. D. McCahon , WR Slade , RAJ Priston és JRYR 1977 Lake , "  kiterjesztett genetikai rekombinációs térkép a ragadós száj- és körömfájás vírusához  ", Journal of General Virology , vol.  35, n o  3, {{Article}}  : date hiányzó " " paraméter  , p.  555-565 ( ISSN  1465-2099 , DOI  10.1099 / 0022-1317-35-3-555 , olvasható online , letöltve : 2021. július 27. )
45. (a) D. McCahon , "  A genetika Aphthovirus  " , Archives of Virology , vol.  69., n o  1,1 st március 1981, P.  1–23 ( ISSN  1432-8798 , DOI  10.1007 / BF01315261 , online olvasás , hozzáférés : 2021. július 27. )
46. (in) Andrew MQ király, David McCahon William R. Slade és John WI Newman , "  Recombination in RNA  " , Cell , vol.  29, n o  3,1982. július, P.  921–928 ( PMID  6295637 , PMCID  PMC7133258 , DOI  10.1016 / 0092-8674 (82) 90454-8 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 27. )
47. (in) Ralph S. Baric , Kaisong Fu , Mary C. Schaad és Stephen A. Stohlman , "  Genetikai rekombinációs térkép létrehozása az egér koronavírus A59 törzs komplementer csoportjaihoz  " , Virology , vol.  177, n o  21990. augusztus, P.  646-656 ( PMID  2164728 , PMCID  PMC7130460 , DOI  10.1016 / 0042-6822 (90) 90530-5 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 27. )
48. (in) S Makino , JG Keck , SA Stohlman úr Lai , "  Nagyfrekvenciás RNS rekombináció rágcsáló koronavírusokat  " , Journal of Virology , vol.  57, n o  3,1986. március, P.  729–737 ( ISSN  0022-538X és 1098-5514 , DOI  10.1128 / jvi.57.3.729-737.1986 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 27. )
49. (in) Mr. Lai , "  RNS rekombináció állati és növényi vírusokban  " , Microbiological Reviews , Vol.  56, n o  1,1992. március, P.  61–79 ( ISSN  0146-0749 , DOI  10.1128 / mr.56.1.61-79.1992 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 27. )
50. (in) Willem Luytjes , Peter J. Bredenbeek , Years FH Noten és Marian C. Horzinek , "  Az egér hepatitis vírusának A59 mRNS 2-es szekvenciája: javallatok az RNS rekombinációjára entre coronaviruses and influenza C virus  " , Virology , vol.  166, n o  21988. október, P.  415–422 ( PMID  2845655 , PMCID  PMC7118983 , DOI  10.1016 / 0042-6822 (88) 90512-0 , online olvasás , hozzáférés 2021. július 27. )
51. (in) Tiantian Wu Yulong Wang , Hui Li és Linjin Fan , "  Természetesen előforduló homológ rekombinációs entre új variáns fertőző bursalis betegség vírus és vaccinia törzs intermedier  " , Veterinary Microbiology , vol.  245,2020. június, P.  108700 ( DOI  10.1016 / j.vetmic.2020.108700 , online olvasás , hozzáférés : 2021. július 27. )
52. Marseille IHU, "  COVID -pozitív betegek új esetei az oltás után  " (hozzáférés 2021. július 27 -én )