Ciklosporin

Ciklosporin
A Ciclosporin cikk illusztráló képe
A ciklosporin molekula 3D modellezése.
Azonosítás
IUPAC név [R - [[R *, R * - (E)]] - (L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-valil- 3-hidroxi-N, 4-dimetil-L-2-amino-6-oktenoil-L-a-amino-butiril-N-metil-glicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L- leucil) ciklikus
N o CAS 59865-13-3
N o ECHA 100,119,569
ATC kód L04 AD01 , S01 XA18
DrugBank DB00091
PubChem 2909
Mosoly CC [C @ H] 1C (= O) N (CC (= O) N ([C H] (C (= O) N [C H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C] H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H) ] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C H] (C (= O) N1) [C @@ H] ([C @ H] (C) C / C = C / C) O) C) C (C) C) C) CC (C) C) C) CC (C) C) C) C) C) CC (C) C) C) C ( C) C) CC (C) C) C) C
PubChem , 3D nézet
InChI InChI: 3D nézet
InChI = InChI = 1S / C62H111N11O12 / c1-25-27-28-40 (15) 52 (75) 51-56 (79) 65-43 (26-2) 58 (81) 67 (18) 33-48 (74) 68 (19) 44 (29-34 (3) 4) 55 (78) 66-49 (38 (11) 12) 61 (84) 69 (20) 45 (30-35 (5) 6) 54 (77) 63-41 (16) 53 (76) 64-42 (17) 57 (80) 70 (21) 46 (31-36 (7) 8) 59 (82) 71 (22) 47 ( 32-37 (9) 10) 60 (83) 72 (23) 50 (39 (13) 14) 62 (85) 73 (51) 24 / h 25,27,34-47,49-52,75H, 26 28,33H2,1-24H3, (H, 63,77) (H, 64,76) (H, 65,79) (H, 66,78) / b27-25 + / t40-, 41 +, 42-, 43 +, 44 +, 45 +, 46 +, 47 +, 49 +, 50 +, 51 +, 52- / m1 / s1
InChIKey:
PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N
Kémiai tulajdonságok
Képlet C 62 H 111 N 11 O 12   [izomerek]
Moláris tömeg 1 202,6112 ± 0,0632 g / mol C 61,92 
%, H 9,3%, N 12,81%, O 15,96%,
Farmakokinetikai adatok
Biológiai hozzáférhetőség változó
Anyagcsere Máj
Az eliminációs felezési ideje változó (kb. 24 óra)
Kiválasztás

Epe

Terápiás szempontok
Terápiás osztály Immunszuppresszáns
kalcineurin inhibitor
Az alkalmazás módja Szájon át
intravénásan
aktuális
Óvintézkedések Nefrotoxicitás
Egység SI és STP hiányában.

A ciklosporin ( nemzetközi nem védett név szerint , de ciklosporinnak hívják ) egy olyan immunszuppresszáns, amely az 1980-as évek eleje óta terápiás alkalmazásával lehetővé tette a szervátültetés fellendülését azáltal, hogy megakadályozta az allograftok akut kilökődését . Ma még mindig széles körben használják a transzplantáció során (bőr, szív, vese, tüdő, hasnyálmirigy, csontvelő, vékonybél), bár a legújabb molekulákkal versengve a ciklosporint alkalmazzák a bőrgyógyászatban és egyes autoimmun betegségek kezelésében is .

Kezdetben norvégiai talajmintából izolálva a ciklosporin A a gyógyszer fő formája. Ez egy tizenegy aminosav ciklikus peptid, amelyet egy mikroszkópos gomba, a Tolypocladium inflatum szintetizál . Dextrotoráló aminosavakat tartalmaz , a természetben ritkán találhatók meg.

Jelzések

A ciklosporin immunszuppresszív tulajdonságait Jean-François Borel professzor fejlesztette ki a bázeli Sandoz laboratóriumban (ma Novartis ) .

A ciklosporin A hatékonyságát az allograft kilökődésének megakadályozásában a májtranszplantációk esetében először Dr. Thomas Starzl , a Pittsburghi Egyetem munkatársa mutatta be . Az első páciens egy 28 éves nő, a 1980. március 9. Ciklosporin jóváhagyta a 1983 a Food and Drug Administration (FDA).

A szervátültetés területe mellett a ciklosporint a dermatológiában használják a pikkelysömör és az atópiás dermatitis legsúlyosabb formáinak kezelésére . A reumatológiában a rheumatoid arthritis és a kapcsolódó betegségek kivételes indikációs kezelése . Számos más autoimmun betegségben , például Stevens-Johnson szindrómában , fekélyes vastagbélgyulladásban , kortikoszteroidokra adott válasz hiányában és bizonyos nem fertőző hátsó vagy mérsékelt uveitiszben vizsgálták . A helyi ciklosporint szintén tanulmányozzák és szemcseppként írják fel a súlyos keratoconjunctivitis kezelésében , lokális kortikoszteroidokkal szembeni rezisztenciával vagy anélkül , bár helytelenítjük a témában elvégzett vizsgálatok kis mértékét, különösen a súlyos keratoconjunctivitis formája. Ebben az esetben a szemcseppeket kórházi gyógyszertárban gyártják és csomagolják.

A ciklosporin A-t lehetséges neuroprotektív szerként tanulmányozták a fej traumájában, és kísérletileg bebizonyosodott , hogy hatékonyan csökkenti a traumával járó agykárosodást. A ciklosporin A-blokkok a kialakulását a mitokondriális permeabilitás átmeneti pórus, a csatorna a mitokondriális membrán részt vesz a genezisében elváltozások kapcsolódó koponyasérülések és neurodegeneratív betegségek .

2020-ban egy spanyol kutatócsoport által végzett tanulmányból kiderül, hogy a ciklosporinnal végzett kezelés nagyobb esélyt nyújt a túlélésre a Covid-19 összehúzódása során.

A ciklosporin felfedezése

1969-ben Hans Peter Frey , a Sandoz svájci laboratórium mérnöke visszatért norvégiai nyaralásáról, csomagjaiban egy maroknyi talajjal , amelyet Norvégia déli részén, a Hardangervidda felföldjén gyűjtöttek össze . 1971-ben véletlenül fedezte fel Jean-François Borel professzor, hogy az összegyűjtött gomba immunszuppresszív képességűnek tűnik. Rájött, hogy az anyag csak T-sejteket tartalmaz, és ezért nagy lehetősége van a szervátültetés gyógyszeres kezelésére . A vizsgálatok megerősítették, hogy ez a molekula megbénítja a szervezet immunválaszát anélkül, hogy a sejteket elpusztítaná. Ezt az új gyógyszert 1977-ben tesztelte Roy Yorke Calne brit sebész .

Hartmann Stähelin , a Sandoz farmakológiai osztályának vezetője szintén részt vett a ciklosporin felfedezésében és fejlesztésében. Később vita alakult ki Stähelin és Borel között a ciklosporin felfedezésében való részesedésük miatt.

Hatásmód

A ciklosporin hatásmódja nem teljesen ismert. Jelenleg úgy gondolják, hogy a molekula kötődik a ciklofilinhez az immunkompetens limfocitákban, különösen a T-limfocitákban . A ciklosporin-ciklofilin komplex gátolja a kalcineurint , egy fehérje foszfatázt, amely normális körülmények között aktiválja az interleukin 2 gén transzkripcióját . Ez gátolja más limfokinek termelését is, ami az effektor T limfociták aktivitásának csökkenéséhez vezet.

A ciklosporin A szintén hatással van a mitokondriumokra . Gátolja a permeabilitás átmeneti pórusának megnyílását, blokkolja a citokróm c felszabadulását a citoszolba. Így az apoptózis gátlója .

Mellékhatások és kölcsönhatások

A ciklosporinnal végzett kezelés a szövődmények és a gyógyszerkölcsönhatások jelentős kockázatával jár. A ciklosporin A legtöbb dokumentált mellékhatása a nefrotoxicitás és az immunszuppresszióból eredő opportunista betegségek ( fertőzések , ritkábban rákos megbetegedések ). A többi káros hatás változatos, nem specifikus és ritkán súlyos.

A gyógyszer egy másik formája, a ciklosporin G, kisebb nephrotoxicitást mutatott, mint a ciklosporin A. Ez különbözik a második aminosav helyzetétől, ahol az L-norvalin helyettesíti az a-amino-vajsavat.

Az inhibitorok a CYP3A4 izoenzim a citokróm P450 csökkent metabolizmusa, ciklosporin. Különösen a grépfrútlé , amely ezen izoenzim erős inhibitora, ciklosporin felhalmozódásához vezethet, növelve a dózisfüggő mellékhatások kialakulásának kockázatát.

Az 1985-ös botrány

Ban ben 1985. október, a párizsi Laennec kórház három orvosa , Philippe Even professzor , tüdőgyógyász, Jean-Marie Andrieu onkológus és Alain Venet orvos, immunológus két AIDS-es betegen kísérletezik a ciklosporin A-val , majd megadják aOktóber 29-énsajtótájékoztató, amely bejelentette, hogy találtak gyógyszert az AIDS-re, mivel a kezelt betegeknél a T4-sejtek gyors növekedését tapasztalják. A magazinok versenyeznek, és Joël de Rosnay maga írja egyik könyvében, hogy a jövőben a ciklosporin elengedhetetlen lesz az AIDS kezelésében. A két kezelt beteg azonban meghalt, egy harmadik pedig Grenoble-ban kezelt. A ciklosporin-eset hatással van a francia orvosi kutatás, az Egészségügyi Minisztérium és a szerző képére.

Készítmények

A gyógyszert a Novartis forgalmazza Sandimmun (eredeti bemutatás) és Neoral ( legújabb mikroemulzió ) néven. A generikus formákat különféle néven forgalmazták (Cicloral Sandoz , Gengraf Abott). 2002 óta a ciklosporin topikális emulzióként kapható egyszeri dózisú szemcseppként a száraz szem szindróma krónikus formában és a keratoconjunctivitis sicca kezelésében Ikervis néven.

A gyógyszert bizonyos állatgyógyászati készítményekhez Atopica márkanév alatt is kifejlesztették kutya és macska atópiás dermatitisz kezelésére. A ciklosporin kutyákban és macskákban alacsony dózisban és kevesebb mellékhatással hatékony.

Különféle

A ciklosporin szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján (a jegyzéket 2007 - ben frissítették)2013 április).

Megjegyzések és hivatkozások

  1. számított molekulatömege a „  atomsúlya a Elements 2007  ” on www.chem.qmul.ac.uk .
  2. Yves Landry „kezdeményezése a tudás gyógyszerek-UE6 járkál” Ediscience , 2 nd  edition, 2012. augusztus p.  110
  3. (a) Borel JF, „  története a felfedezés ciklosporin és ikt-k a korai farmakológiai fejlődés  ” , Wien. Klin. Wochenschr. , vol.  114, n o  12,2002, P.  433–7 ( PMID  12422576 )
  4. Catherine Ducruet, "  Az akadálypályán ciklosporin  " , a Les Echos ,2010. július 19(elérhető : 2021. január 9. )
  5. (a) Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA Iwatsuki S Schröter GP, "  A májátültetés a használat során a ciklosporin és prednizon van  " , N Engl J Med. , vol.  305, N o  5,tizenkilenc nyolcvan egy, P.  266–9 ( PMID  7017414 )
  6. (in) Lichtiger S, jelen DH, Kornbluth A és mtsai. , „A  ciklosporin súlyos, szteroid terápiára nem reagáló fekélyes vastagbélgyulladásban  ” , N Engl J Med. , vol.  330, n o  26,1994, P.  1841–5 ( PMID  8196726 )
  7. A * MUSELIER , M. PASSEMARD , B. MATHIEU és A. BRON , „  049 - A ciklosporin érdeklődése a gyermekek krónikus keratoconjunctivitisében jelentkező szemcseppek iránt.  ", / Data / revues / 01815512 / 00320HS1 / 31_2 / ,2009. április 23( online olvasás , konzultáció 2019. július 23-án )
  8. "  Ciklosporin A alapú szemcseppek helyi kezelése a szem felszínének gyulladásához  " , www.cochrane.org (elérhető : 2019. július 23. )
  9. "  A ciklosporin szemcseppek érdekei a tavaszi keratoconjunctivitisben: 20 eset retrospektív vizsgálata  " , a pepite.univ-lille2.fr oldalon (hozzáférés : 2019. július 23. )
  10. M. Kauss Hornecker , S. Charles Weber , M.-L. Brandely Piat és M. Darrodes , „  Ciklosporin szemcseppek: a betegek egy csoportjának vizsgálata 2009 és 2013 között  ”, / data / revues / 01815512 / v38i8 / S0181551215002491 / ,2015. augusztus 10( online olvasás , konzultáció 2019. július 23-án )
  11. (in) Sullivan PG, M Thompson, Scheff SW, "  A ciklosporin A folyamatos infúziója a sérülés után Jelentősen enyhíti a kérgi károsodást traumás agysérülés után  " , Exp Neurol. , vol.  161, n o  22000, P.  631–7 ( PMID  10686082 , DOI  10.1006 / ex.1999.7282 )
  12. "  Covid-19 - Ciklosporin, (új)" csodaszer "a koronavírus ellen?  » , A lindependant.fr webhelyen (hozzáférés : 2020. október 29. )
  13. "  Cicloporine  " , a Bubble Babies-on (elérhető : 2021. január 15. )
  14. Catherine Ducruet, "  Az akadálypályán ciklosporin  " , a Les Echos ,2010. július 19(elérhető : 2021. január 14. )
  15. (an) Camille Georges Wermuth, A gyógyszerkémia gyakorlata , Academic Press,2018. július( ISBN  9780080568775 , online olvasás ) , p.  23.
  16. (in) Foxwell BM Ruffel B., "A ciklosporin hatásmechanizmusai" Cardiology Clinics , Vol. 8, n ° 1, 1990, p. 107–117 ( PMID 2137724 )
  17. (in) Henry ML Elkhammas EA, az EA Davies, RM Ferguson, "  Egy klinikai vizsgálatban a ciklosporin G hullamerevség veseátültetés  " , Pediatr Nephroí. , vol.  9 kellék,1995, S49-51 ( PMID  7492487 )
  18. (a) Calne RY, DJ Fehér, Thiru S, Rolles K DRAKOPOULOS S Jamieson NV, "  ciklosporin G: immunszuppresszív hatás kutyák vese allograftok  " , Lancet , Vol.  1, n o  8441,1985, P.  1342 ( PMID  2860538 )
  19. La Revue Prescrire, 2012. december, 32. kötet, n ° 350 (Kiegészítő gyógyszeres interakciók), p. 219
  20. http://www.jp-m.eu/dossiers/dufoix.php
  21. Joël de Rosnay, Le Macroscope , első kiadás
  22. "A zavaró ciklosporin-AIDS ügy" Science & Vie n o  820 - 1986. január, 36. oldal
  23. "Az orvosi kutatás nyilvános tere. A ciklosporin-ügy körül » Reseaux 1999
  24. (in) Gibaud S Attivi D (2012) "Mikroemulzió orális adagolású terápiákhoz és azok alkalmazásai", Expert Opin Drug Deliv. PMID 22663249
  25. WHO alapvető gyógyszerek listája , 18. lista , 2013. április