Ciklosporin | ||
A ciklosporin molekula 3D modellezése. | ||
Azonosítás | ||
---|---|---|
IUPAC név | [R - [[R *, R * - (E)]] - (L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-valil- 3-hidroxi-N, 4-dimetil-L-2-amino-6-oktenoil-L-a-amino-butiril-N-metil-glicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L- leucil) ciklikus | |
N o CAS | ||
N o ECHA | 100,119,569 | |
ATC kód | L04 , S01 | |
DrugBank | DB00091 | |
PubChem | 2909 | |
Mosoly |
CC [C @ H] 1C (= O) N (CC (= O) N ([C H] (C (= O) N [C H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C] H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H) ] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C H] (C (= O) N1) [C @@ H] ([C @ H] (C) C / C = C / C) O) C) C (C) C) C) CC (C) C) C) CC (C) C) C) C) C) CC (C) C) C) C ( C) C) CC (C) C) C) C , |
|
InChI |
InChI: InChI = InChI = 1S / C62H111N11O12 / c1-25-27-28-40 (15) 52 (75) 51-56 (79) 65-43 (26-2) 58 (81) 67 (18) 33-48 (74) 68 (19) 44 (29-34 (3) 4) 55 (78) 66-49 (38 (11) 12) 61 (84) 69 (20) 45 (30-35 (5) 6) 54 (77) 63-41 (16) 53 (76) 64-42 (17) 57 (80) 70 (21) 46 (31-36 (7) 8) 59 (82) 71 (22) 47 ( 32-37 (9) 10) 60 (83) 72 (23) 50 (39 (13) 14) 62 (85) 73 (51) 24 / h 25,27,34-47,49-52,75H, 26 28,33H2,1-24H3, (H, 63,77) (H, 64,76) (H, 65,79) (H, 66,78) / b27-25 + / t40-, 41 +, 42-, 43 +, 44 +, 45 +, 46 +, 47 +, 49 +, 50 +, 51 +, 52- / m1 / s1 InChIKey: PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N |
|
Kémiai tulajdonságok | ||
Képlet |
C 62 H 111 N 11 O 12 [izomerek] |
|
Moláris tömeg | 1 202,6112 ± 0,0632 g / mol C 61,92 %, H 9,3%, N 12,81%, O 15,96%, |
|
Farmakokinetikai adatok | ||
Biológiai hozzáférhetőség | változó | |
Anyagcsere | Máj | |
Az eliminációs felezési ideje | változó (kb. 24 óra) | |
Kiválasztás | ||
Terápiás szempontok | ||
Terápiás osztály |
Immunszuppresszáns kalcineurin inhibitor |
|
Az alkalmazás módja | Szájon át intravénásan aktuális |
|
Óvintézkedések | Nefrotoxicitás | |
Egység SI és STP hiányában. | ||
A ciklosporin ( nemzetközi nem védett név szerint , de ciklosporinnak hívják ) egy olyan immunszuppresszáns, amely az 1980-as évek eleje óta terápiás alkalmazásával lehetővé tette a szervátültetés fellendülését azáltal, hogy megakadályozta az allograftok akut kilökődését . Ma még mindig széles körben használják a transzplantáció során (bőr, szív, vese, tüdő, hasnyálmirigy, csontvelő, vékonybél), bár a legújabb molekulákkal versengve a ciklosporint alkalmazzák a bőrgyógyászatban és egyes autoimmun betegségek kezelésében is .
Kezdetben norvégiai talajmintából izolálva a ciklosporin A a gyógyszer fő formája. Ez egy tizenegy aminosav ciklikus peptid, amelyet egy mikroszkópos gomba, a Tolypocladium inflatum szintetizál . Dextrotoráló aminosavakat tartalmaz , a természetben ritkán találhatók meg.
A ciklosporin immunszuppresszív tulajdonságait Jean-François Borel professzor fejlesztette ki a bázeli Sandoz laboratóriumban (ma Novartis ) .
A ciklosporin A hatékonyságát az allograft kilökődésének megakadályozásában a májtranszplantációk esetében először Dr. Thomas Starzl , a Pittsburghi Egyetem munkatársa mutatta be . Az első páciens egy 28 éves nő, a 1980. március 9. Ciklosporin jóváhagyta a 1983 a Food and Drug Administration (FDA).
A szervátültetés területe mellett a ciklosporint a dermatológiában használják a pikkelysömör és az atópiás dermatitis legsúlyosabb formáinak kezelésére . A reumatológiában a rheumatoid arthritis és a kapcsolódó betegségek kivételes indikációs kezelése . Számos más autoimmun betegségben , például Stevens-Johnson szindrómában , fekélyes vastagbélgyulladásban , kortikoszteroidokra adott válasz hiányában és bizonyos nem fertőző hátsó vagy mérsékelt uveitiszben vizsgálták . A helyi ciklosporint szintén tanulmányozzák és szemcseppként írják fel a súlyos keratoconjunctivitis kezelésében , lokális kortikoszteroidokkal szembeni rezisztenciával vagy anélkül , bár helytelenítjük a témában elvégzett vizsgálatok kis mértékét, különösen a súlyos keratoconjunctivitis formája. Ebben az esetben a szemcseppeket kórházi gyógyszertárban gyártják és csomagolják.
A ciklosporin A-t lehetséges neuroprotektív szerként tanulmányozták a fej traumájában, és kísérletileg bebizonyosodott , hogy hatékonyan csökkenti a traumával járó agykárosodást. A ciklosporin A-blokkok a kialakulását a mitokondriális permeabilitás átmeneti pórus, a csatorna a mitokondriális membrán részt vesz a genezisében elváltozások kapcsolódó koponyasérülések és neurodegeneratív betegségek .
2020-ban egy spanyol kutatócsoport által végzett tanulmányból kiderül, hogy a ciklosporinnal végzett kezelés nagyobb esélyt nyújt a túlélésre a Covid-19 összehúzódása során.
1969-ben Hans Peter Frey , a Sandoz svájci laboratórium mérnöke visszatért norvégiai nyaralásáról, csomagjaiban egy maroknyi talajjal , amelyet Norvégia déli részén, a Hardangervidda felföldjén gyűjtöttek össze . 1971-ben véletlenül fedezte fel Jean-François Borel professzor, hogy az összegyűjtött gomba immunszuppresszív képességűnek tűnik. Rájött, hogy az anyag csak T-sejteket tartalmaz, és ezért nagy lehetősége van a szervátültetés gyógyszeres kezelésére . A vizsgálatok megerősítették, hogy ez a molekula megbénítja a szervezet immunválaszát anélkül, hogy a sejteket elpusztítaná. Ezt az új gyógyszert 1977-ben tesztelte Roy Yorke Calne brit sebész .
Hartmann Stähelin , a Sandoz farmakológiai osztályának vezetője szintén részt vett a ciklosporin felfedezésében és fejlesztésében. Később vita alakult ki Stähelin és Borel között a ciklosporin felfedezésében való részesedésük miatt.
A ciklosporin hatásmódja nem teljesen ismert. Jelenleg úgy gondolják, hogy a molekula kötődik a ciklofilinhez az immunkompetens limfocitákban, különösen a T-limfocitákban . A ciklosporin-ciklofilin komplex gátolja a kalcineurint , egy fehérje foszfatázt, amely normális körülmények között aktiválja az interleukin 2 gén transzkripcióját . Ez gátolja más limfokinek termelését is, ami az effektor T limfociták aktivitásának csökkenéséhez vezet.
A ciklosporin A szintén hatással van a mitokondriumokra . Gátolja a permeabilitás átmeneti pórusának megnyílását, blokkolja a citokróm c felszabadulását a citoszolba. Így az apoptózis gátlója .
A ciklosporinnal végzett kezelés a szövődmények és a gyógyszerkölcsönhatások jelentős kockázatával jár. A ciklosporin A legtöbb dokumentált mellékhatása a nefrotoxicitás és az immunszuppresszióból eredő opportunista betegségek ( fertőzések , ritkábban rákos megbetegedések ). A többi káros hatás változatos, nem specifikus és ritkán súlyos.
A gyógyszer egy másik formája, a ciklosporin G, kisebb nephrotoxicitást mutatott, mint a ciklosporin A. Ez különbözik a második aminosav helyzetétől, ahol az L-norvalin helyettesíti az a-amino-vajsavat.
Az inhibitorok a CYP3A4 izoenzim a citokróm P450 csökkent metabolizmusa, ciklosporin. Különösen a grépfrútlé , amely ezen izoenzim erős inhibitora, ciklosporin felhalmozódásához vezethet, növelve a dózisfüggő mellékhatások kialakulásának kockázatát.
Ban ben 1985. október, a párizsi Laennec kórház három orvosa , Philippe Even professzor , tüdőgyógyász, Jean-Marie Andrieu onkológus és Alain Venet orvos, immunológus két AIDS-es betegen kísérletezik a ciklosporin A-val , majd megadják aOktóber 29-énsajtótájékoztató, amely bejelentette, hogy találtak gyógyszert az AIDS-re, mivel a kezelt betegeknél a T4-sejtek gyors növekedését tapasztalják. A magazinok versenyeznek, és Joël de Rosnay maga írja egyik könyvében, hogy a jövőben a ciklosporin elengedhetetlen lesz az AIDS kezelésében. A két kezelt beteg azonban meghalt, egy harmadik pedig Grenoble-ban kezelt. A ciklosporin-eset hatással van a francia orvosi kutatás, az Egészségügyi Minisztérium és a szerző képére.
A gyógyszert a Novartis forgalmazza Sandimmun (eredeti bemutatás) és Neoral ( legújabb mikroemulzió ) néven. A generikus formákat különféle néven forgalmazták (Cicloral Sandoz , Gengraf Abott). 2002 óta a ciklosporin topikális emulzióként kapható egyszeri dózisú szemcseppként a száraz szem szindróma krónikus formában és a keratoconjunctivitis sicca kezelésében Ikervis néven.
A gyógyszert bizonyos állatgyógyászati készítményekhez Atopica márkanév alatt is kifejlesztették kutya és macska atópiás dermatitisz kezelésére. A ciklosporin kutyákban és macskákban alacsony dózisban és kevesebb mellékhatással hatékony.
A ciklosporin szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján (a jegyzéket 2007 - ben frissítették)2013 április).