Benfluorex

Benfluorex
Azonosítás
IUPAC név	( RS ) -2 - ({1- [3- (trifluormetil) fenil] propán-2-il} amino) etil- benzoát
Szinonimák	benfluramát S780 SE780 N - (2-benzoil-oxi-etil) -norfenfluramin
N o CAS	23602-78-0
N o ECHA	100,041,601
N o EC	245-777-9
ATC kód	A10 BX06
PubChem	2318
Mosoly	c1 (cc (ccc1) C (F) (F) F) C [C @ H] (NCCOC (c1ccccc1) = O) C PubChem , 3D nézet
InChI	InChI: 3D nézet InChI = 1 / C19H20F3NO2 / c1-14 (12-15-6-5-9-17 (13-15) 19 (20,21) 22) 23-10-11-25-18 (24) 16-7-3-2-4-8-16 / h2-9,13-14,23H, 10-12H2,1H3
Kémiai tulajdonságok
Képlet	C 19 H 20 F 3 N O 2   [izomerek]
Moláris tömeg	351,3628 ± 0,0174  g / mol C 64,95%, H 5,74%, F 16,22%, N 3,99%, O 9,11%,
Ökotoxikológia
DL 50	2300  mg · kg -1 (egér, orális ) 108  mg · kg -1 (egerek, ip )
LogP	4,670
Farmakokinetikai adatok
Biológiai hozzáférhetőség	0%
Anyagcsere	1. norfenfluramin-etanoát (vagy S1475) 2. norfenfluramin 3. N - (2-hidroxietil) norfenfluramin (vagy S422)
Kiválasztás	főleg vese metabolitjai
Terápiás szempontok
Az alkalmazás módja	Orális
Egység SI és STP hiányában.

A Benfluorex , amelyet Mediator néven forgalmaztak a Servier laboratóriumok 1976 és 2009 között, gyógyszerészeti hatóanyag, kémiailag közel áll a norfenfluraminhoz , amely mérgező anyag nagyon közel áll az amfetaminhoz . 1976 és 2009 között közel kétmillió embernek írták fel a Mediátort.

A benfluorex toxicitásának felismerése azt eredményezte, hogy több országban leállt a forgalmazása. Franciaországban csak 2009-ben hálálta meg Irène Frachon , a bresti egyetemi kórház tüdőgyógyászának vezette harcot , amely lehetővé tette a Mediátor-ügy feltárását . A többi szintén mérgező fenfluramin 1997 óta nem került forgalomba.

A francia egészségügyi minisztérium jelzi, hogy a közvetítő legalább 500 ember halálát okozta .

A 2017. szeptember 20, a Semmítőszék elismeri a Servier laboratóriumok felelősségét, megerősítve a szív- és érrendszeri rendellenességeknek a Mediátornak való betudhatóságát:

„A tudományos ismeretek állapota nem tette lehetővé a PAH ( pulmonalis artériás hipertónia ) és a benfluorex által kiváltott szelepbetegség kockázatának figyelmen kívül hagyását . "

Történelmi

Marketing és értékesítés

A Benfluorex-et 1976 és 2009 között Franciaországban a Servier csoport forgalmazta, különösen a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében javallott , „zsírosnak” nevezett gyógyszerként (mivel túlsúlyosak). A fogyókúrázni szándékozó betegeknek is írták fel, a visszatérítendő terápiás javallatok kivételével. Ennek egyik következménye az off- label recept az, hogy a visszacsatolás farmakovigilanciai információk (káros hatások) csökken, ahogy az orvosok is félnek - abban az esetben, off-label előírások - a megbízás saját felelőssége.

Servier laboratóriumok eladva 1 st június 1984 nál nél 2010. szeptember 30„Összesen 134 458 828 közvetítő egység. Ezek az értékesítések közel 500 millió eurós forgalmat eredményeztek . Az 1976 és 2009 között kezelt betegek számát 5 millióra becsülik, a termék szedésének átlagos időtartama körülbelül tizennyolc hónap. Hárommillió hónapos kezelés történt 2002 és 2007 között. Évente több mint 300 000 beteget írtak fel. Évente hétmillió csomagot adtak el. "

Közvetítői ügy

Irène Frachon munkáját követően a kábítószert 2009 végén kivonták a forgalomból Franciaországban. Ezt követően Irène Frachon küzdött a közvetítő áldozataiért járó kártérítésért. Ezután a Mediátor botrányról beszélünk .

Legalább 1990 óta a Servier tudja, hogy a benfluorex a norfenfluramin megjelenését okozza a szervezetben .

Ban ben 2010. november, Afssaps becslése szerint ez a gyógyszer legalább 500 ember halálát okozta Franciaországban. Riasztóbb adatok keringenek azonban: in2010. december, az Afssaps megbízásából epidemiológusok által készített tanulmány becslése szerint, figyelembe véve a még hátralévő haláleseteket, a Mediátor áldozatainak száma inkább 1000 és 2000 között lenne. Ezek az INSERM kutatók ezt követően finomították becslésüket azáltal, hogy a halálozások számát 1320-ra értékelték, ami a szelepbetegség tízezreit jelentené, mivel csak nagyon kis részük vezet halálhoz.

A Francia Egészségügyi Termékek Biztonsági Ügynöksége (Afssaps) 2006 - ban fejeződött be2012. február kérdések és válaszok sorozata a Mediátorral kezelt betegek számára.

A tanulmány megjelent 2014. január 23állítások alapján, tehát tényleges esetekre és nem statisztikai becslésekre alapozva alacsonyabb számadatokat eredményez. Az ONIAM szakértői testülete által vizsgált 1784 eset reprezentatív mintájából 293 vélemény tulajdonítható a közvetítőnek. E 293 eset extrapolálásával az ONIAM által vizsgált összes aktára csökkenteni kell a mediátorhoz kapcsolódó szelepbetegség (ami nem halált jelent) számát.

A Mediátor ügy vége 2021. március perrel, amely elítéli a Servier-t és a Gyógyszerügynökséget.

Részletes ütemterv

1960-1980

• 1960: Albert Weissman és mtsai. (1960) cikket publikál a norfenfluraminról az American Society of Pharmacology and Therapeutics kongresszusán. Farmakológiáját anorektikus hatás jellemzi, a központi idegrendszer észrevehető stimulálása nélkül. A szerzők következtetése: „A P-1727 (a norfenfluramin paraszubsztituált analógjának kódja) megtartja az amfetamin anorektikus hatásának nagy részét patkányokban, kísérő viselkedési stimuláció nélkül, operáns kondicionálási technikákkal mérve ”. Ezután a fenil-etil-amin trifluorozott vegyületeinek kifejlesztésével a fenfluraminok csoportját hozzák létre, különösen a fenfluramint, a D-fenfluramint és a benfluorexet.
• 1967: Beregi László et al. (Servier csoport) szabadalmi bejelentést nyújt be az Egyesült Államokban, amely kiterjed a benfluorexre (különös tekintettel az állatoknál megfigyelt anorektikus tulajdonságaira). Szabadalmat bocsátanak ki különböző európai országokban, köztük Franciaországban is.
• 1970: Jacques Duhault és C. Malen ( Servier csoport ) a benfluorexet, a fenfluraminok új származékát mutatják be .
• 1971: A WHO a benfluorex nevet a Servier csoport SE780 vegyületéhez rendeli, az "-orex" utótag az a toldalék, amelyet a WHO nómenklatúrája általában anorektikus szereknek tulajdonít, de vannak olyan anorektikumok, amelyeknek az INN nem ér véget. Nem "- orex ": amfetamin, fenfluramin, fentermin.
• Egy tanulmány kiadása a PAH „járványáról”, amely Svájcban az étvágycsökkentő aminorex használatát követően következett be .
• 1973: Servier megkérdezi a WHO-t, hogy a benfluorexet már nem nevezik anorektikumnak, hanem „benzaflumine” vagy „benflurate” névre keresztelik. A kérelmet elutasítják.
• 1974: Goudie és mtsai. (Psychopharmacologia) patkányokban igazolják a norfenfluramin anorektikus tulajdonságait; arra a következtetésre jutottak, hogy a fenfluramin hatásainak legalább egy része annak fő metabolitjának, a norfenfluraminnak köszönhető: "  Az ebben a cikkben közölt adatok bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a norfenfluramint a fenfluramin hatásainak közvetítőjeként vonják maguk után  ".
• Franciaországban az Egészségügyi Minisztérium a benfluorex számára nem anorektikus hatása miatt, hanem az étrend "adjuvánsaként" adja meg a forgalomba hozatali engedélyt (MA) , két indikációban: hipertrigliceridémia és cukorbetegség túlsúlyosak. (Ban ben2011. augusztus, két korábbi Servier laboratóriumi kutató, Jean Charpentier és Jacques Duhault elmondja a bíráknak, hogy a mediátor anorektikus tulajdonságait amfetamin jellegéből adódóan rejtették el, hogy antidiabetikussá tegyék az MA megszerzésének megkönnyítése érdekében.)
• 1976: A benfluorex forgalmazása a Mediator márkanév alatt két indikációban: hipertrigliceridémia étrend kiegészítéseként és túlsúlyos cukorbetegeknél .
• 1976: A Pratiques folyóirat egyik cikke hangsúlyozza, hogy a közvetítő az amfetamin származéka, és hogy ezt a Servier által kevéssé bizonyított tulajdonságot ismernie kell az orvosoknak a betegek reakcióinak figyelemmel kísérése érdekében. A cikk a következtetést vonja le: „Néhány év múlva, amikor elkezdünk tudni egy kicsit az igazságról, már milliónyi Mediátor-dobozt fog eladni! " Az utópiai orvostudomány , az Általános Orvostudományi Unió áttekintési gyakorlata vagy specifikációi ismét egy 3 oldalról kritikus cikket tesznek közzé 1977-ben.
• 1977: A Servier Belgiumban kérelmet nyújt be a benfluorex forgalomba hozatali engedélyére. A dosszié értékelése után a Belga Gyógyszerügyi Bizottság „kedvezőtlen véleményt” ad ki a gyógyszer hosszú távú hatásaira vonatkozó adatok elégtelensége miatt. Servier fellebbezéssel él ezzel a döntéssel.
• 1977: Henri Pradal, orvos és a Critical Dictionary of Medicines , 1977–1978 kiadás társszerzője hangsúlyozza a Mediátor és a Ponderal formulák közelségét, valamint a várt hatékonyság hiányát. (hivatkozás: IGAS-jelentés).
• 1978: A Belga Gyógyszerügyi Bizottság megerősíti „kedvezőtlen véleményét” . A Belga Gyógyszerészeti Főfelügyelőség azt írja, hogy „a rendelkezésre bocsátott új klinikai adatok (…) nem teszik lehetővé azt, hogy úgy gondoljuk, hogy a termék hipolipidémiás vagy hipoglikémiás aktivitással rendelkezik. " A Bizottság megemlíti " a molekula anorektikus hatását is. "

1981-1991

• 1981. október : A pulmonalis artériás magas vérnyomás fenfluramin alatt történő két esetének ("erős bizonyíték") publikálása.
• 1988 - 1991: A tudományos szakirodalom arról számol be, hogy a fenfluramin (Ponderal) néhány fő és mellékhatása N-dealkilezett metabolitjának, a norfenfluraminnak köszönhető . A Servier gyártó laboratórium tisztában van azzal a ténnyel, hogy a mediátor (benfluorex) emberben ugyanazt a metabolitot, a norfenfluramint adja, a Ponderal beadása után mért koncentrációkhoz közeli koncentrációban.

1993-1999

• 1993: François Brenot és mtsai publikációja . fenfluraminnal végzett pulmonális artériás hipertónia ( PAH ) kockázatát megállapító retrospektív vizsgálat eredményei .
• 1995: Az étvágycsökkentők (étvágycsökkentők) vizsgálata során a farmakovigilanciai bizottság betiltotta a benfluorexot a magistrális készítményekben .
• 1996: A Servier laboratóriumok által Lucien Abenhaïm professzortól kért IPPHS (International Primary Pulmonary Hypertension Study) felmérés eredményeinek közzététele , amely bemutatja a fenfluramin típusú anorektikumok kockázatát, a benfluorex említése nélkül. E tanulmány ellenére az izomeridet az FDA tisztítja az Egyesült Államokban, az elhízás problémájának fontossága miatt. Lucien Abenhaïm szerint akkor még nem volt tisztában a Közvetítő és a fenfluramin közelségével.
• 1997: Fenfluramines , különösen Izomerid , teszik felelőssé az Egyesült Államokban szívbillentyű betegség , valamint pulmonális artériás hipertónia (PAH), és betiltották az Egyesült Államokban, valamint a legtöbb országban az Európai Unióban. Az Egyesült Államokban csaknem négymilliárd dollár kártérítést szereznek az „  osztályos akciók  ” során . Franciaország felfüggeszti az izomerid forgalomba hozatali engedélyét.
• 1997: Franciaországban farmakovigilanciai felmérést indítanak a benfluorexról. Valójában a gyógyszer anorektikumként terelődik , és metabolizmusa ugyanazt a mérgező vegyületet adja, mint az izomerid : a norfenfluramint .
• 1997: Svájcban a benfluorexet (amelyet "Mediaxal" néven forgalmazzák) kiveszi a forgalomból a Svájci Gyógyszerek Homologizálási és Ellenőrzési Intézete, a Swissmedic , biztonságosságával kapcsolatos "kétségek" miatt.
• 1998: A burgundiai Egészségbiztosítási Pénztárak Regionális Szakszervezete (URCAM) azt mutatja, hogy a receptek több mint egyharmada kívül esik a forgalomba hozatali engedélyen (AMM), mivel a közvetítő étvágycsökkentőként átvette az izomeridet. Hangsúlyozza a Mediátor és a karcsúsító kezelések összefüggését: „A felesleges, akár egészségre veszélyes előírásokhoz kapcsolódó népegészségügyi szempontokon túl az elismert és érvényes indikációk hatókörén kívüli felhasználás megfigyelése is gazdasági kérdést vet fel”. A Mediátor receptek egyharmada (35%) tehát a forgalomba hozatali engedélyen kívül készül.
• 1998: A forgalomba hozatali engedélyek bizottsága megjegyzi, hogy "a benfluorex hatékonyságának hiánya hipertrigliceridémia esetén  " . A benfluorex használata magisztrális készítményekben Franciaországban tilos.
• 1998: Az Egészségbiztosítás levélben figyelmezteti a Gyógyszerügynökséget " az amfetamin szerkezetű termék anorektikus célú felhasználásának ellenőrizetlen felhasználására ", a Mediátorra (benfluorex).
• 1998. szeptember : Az olasz egészségügyi hatóságok kérésére a közvetítőt európai szintű vizsgálatnak vetik alá, amelynek előadói Franciaország és Olaszország. A kérdések az izomerid (eladó tilos) és a mediátor (benfluorex) kémiai hasonlóságára vonatkoznak . A nyomozást nem követik nyomon.
• 1998. szeptember 21 : A Gyógyszerügynökség főigazgatójának, Jean-René Brunetière-nek, három orvosi tanácsadónak, Hubert Allemand professzornak, az Országos Egészségbiztosítási Pénztár (CNAM) orvosi tanácsadójának , Claudine Blum-Boisgard (CANAM) professzornak, Patrick professzornak címzett levelében. Choutet (Mutuelle Sociale Agricole) ezt írja: „Helyénvalónak tűnik a Mediátor hasznosságának átértékelése a cukorbetegség és a hiperlipidémia terápiás stratégiájában. "" Hasznosnak tűnik számunkra a gyógyszerügynökség figyelmeztetése egy amfetamin szerkezetű termék anorektikus célokra történő ellenőrizetlen felhasználására. Valóban paradox módon megjegyezni, hogy a Mediátor felírása teljesen ingyenes, míg az amfetamin csoportba tartozó gyógyszerek azóta szigorúan szabályozottak.1995. május ".
• 1999. február : Georges Chiche kardiológus aorta-elégtelenség esetét jelentette be egy olyan betegnél, akinek mediátort írtak fel neki Marseille-ben (PHV Center), további intézkedések nélkül, ezt az aorta-elégtelenséget tévedésből infarktus következményének tekintik.
• 1999. június : A Saint-Joseph kórház betegei az Antoine-Béclère kórházban konzultálnak PAH -ja miatt. Simonneau professzort riasztja a beteg, aki Mediátort szed, és felfedezi a molekula hasonlóságát az izomeriddel, amelyet már segített betiltani. Figyelmezteti a farmakovigilanciát.
• 1999: Az Átláthatósági Bizottság a Közvetítő érdeklődését "két jelzésében elégtelennek" tekinti, és hiába javasolja annak törlését. A Benfluorex pihenés 65% -ban fizetett, de elvileg a túlsúlyos cukorbetegség számára fenntartott . Toxicitásuk miatt az összes amfetamin kivonásra kerül a piacról, a Mediátor kivételével.
• 1 st Október 1999-ben : A Nemzeti Farmakovigilanciai Bizottság jelentése szerint „a Benfluorex (a Mediator közneve) ellen 1995-ben„ nem hivatalos ”vizsgálat tárgyát képezték, mivel amfetamin-étvágycsökkentőkkel volt szerkezeti kapcsolata. Ez a felmérés hivatalossá vált1998. május. "
• 1999. október : A jelentés szerint az olasz szakértők ( D r Giuseppe Pimpinella és D r Renato Bertini Malgarini) kérésére az Európai Gyógyszerügynökség hangsúlyozza közötti hasonlóság Izomerid és benfluorexet: felmerült a gyanú, hogy a kezelt betegek benfluorexet ki vannak téve a potenciálisan mérgező szintet norfenfluramin . Három mediátor tabletta annyi norfenfluramint termel, mint két izomerid tabletta (napi adagok e két gyógyszer esetében). Végül megjegyzik, hogy a Mediátor terápiás aktivitása elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben (nem inzulinfüggő) szenvedő embereknél alacsonyabb, mint a metforminé , amely a referencia- antidiabetikus .

2000-2005

• 2000: L. Fitzgerald és mtsai. javasolják a metabolit szerepét a dexfenfluraminnal (például a fenfluraminnal) összefüggő szelepbetegség kiváltásában: norfenfluramin (amely szintén a benfluorex két fő metabolitjának egyike).
• 2000: online adatbázisában az Orvosok Rendjének Nemzeti Tanácsa (CNOM) közel nyolcvan aktát tesz közzé a liberális orvosok szankcióiról a közvetítő helytelen felírása miatt: „ A mediátor felírása a gyógyszer forgalomba hozatalának engedélye nélkül. Piac és hiány vissza nem térítendő jellegű vényre történő utalás ”  ; "Felírt Mediátort hipertrigliceridémia vagy túlsúlyos cukorbetegség hiányában" , "Vízhajtó hatású gyógyszereket (...) a Mediátorral kombinációban írt fel azoknak az embereknek, akik fogyni szeretnének (...) ezek a terápiák ” .
• 2000. december : cikk közzététele, amely kiemeli az 5-HT 2B receptorok szerepét a pulmonalis artériás hipertóniában (PAH) és a szelep károsodásában, és javasolja, hogy minden szerotonerg aktivitású gyógyszert vizsgáljanak és szüneteltessék, ha ezekre a vevőkre hatnak.
• 2002: Afssaps betiltja a reklámokat a Servier laboratóriumában. Az alapjául szolgáló tanulmány nem felelt meg a forgalomba hozatali engedély rendelkezéseinek, és nem bizonyította a gyógyszer hozzáadott értékét.
• 2003. március 28 : a szívbillentyű-meghibásodás első esetét Spanyolországban írják le. A laboratórium kivonja a molekulát a farmakodinamikájával kapcsolatban feltett kérdések alapján, és a forgalomba hozatali engedély megújításának tervezett időpontja előtt. A spanyol hatóságok szerint „a benfluorexet 2003-ban a gyártó kérésére visszavonták, mivel a szívbillentyű-betegségben esetlegesen érintett volt” .
• 2003. október : a Prescrire folyóirat éberséget kér az amfetamin-származékokkal szemben.
• 2004: a közvetítőt kivonják Olaszország piacáról.
• 2005: Spanyolország betiltja a benfluorex alapú gyógyszerkészítményeket, felidézve a szelepbetegség kockázatát.
• 2005:
  • a Besançon farmakovigilancia központ a pulmonalis artériás magas vérnyomás eseteiről szóló jelentésben rámutat a Mediátort szedő betegeknél,
  • az Országos Farmakovigilanciai Bizottság úgy ítéli meg, hogy a pulmonalis artériás hipertónia jelentett esetei kevesek, és megfelelhetnek az idiopátiás pulmonális artériás hipertónia előfordulásának . Nem említi a szelepbetegség problémáját. Javasolja "tanulmányozni annak a lehetőségét, hogy kikérdezzék a tizenhét központban meglévő pulmonalis artériás hipertónia regisztereit annak érdekében, hogy egy retrospektív esettanulmány-tanulmányban felkutassák a benfluorex lehetséges szerepét",
  • a Prescrire folyóirat az első olyan kiadvány, amely a közvetítő visszavonását kéri.

2006

• 2006: A Mediátort már nem forgalmazzák Portugáliában , Cipruson és Franciaországban (ahol a Mediátort gyártó laboratóriumban dolgozó két orvos az egészségügyi miniszter tanácsadója volt, amikor utóbbi meghosszabbította a gyógyszer visszatérítését 2006-ban).
• 2006: Valvadulopathia mediátorként egy negyvennyolc éves, anamnézis nélküli betegben, amelyet P r Montastruc, a toulouse-i Egyetemi Kórház orvosa és az Országos Farmakovigilanciai Bizottság tagja tett közzé . Hét spontán értesítés után fordul elő, ez az új nyilatkozat nem vezet tiltáshoz. A forgalomba hozatali engedélyek bizottsága megújítja a közvetítő ötéves engedélyét, megelégedve azzal, hogy eltávolítja egyik kisebb jelzését.
• 2006. június : a Prescrire folyóirat harmincöt francia pszichiátriai rendellenességet és tizenhét pulmonális artériás hipertónia (PAH) esetet közöl a Mediátorral kapcsolatban. Prescrire-t ismét meglepte a Servier laboratórium karbantartása a benfluorex (Mediátor) piacán .

2007

• 2007: A Servier nem kéri a közvetítő forgalomba hozatali engedélyének megújítását Olaszországban.
• 2007: Franciaországban megújítják a forgalomba hozatali engedélyt (a Mediator világpiaci eladásainak 88% -a) cukorbetegség esetén, és hipertrigliceridémia miatt visszavonják. További vizsgálatokra van szükség. A Dorosz gyógyszerszótár a mediátor alatt megemlíti a szelepbetegség kockázatát.

2008

• 2008. április 7 : A bresti farmakovigilancia központnak küldött e-mailben a Servier csoport egyik igazgatója kijelenti, hogy a közvetítő „gyökeresen különbözik a fenfluraminoktól” .

2009

• 2009. február : Tizenegy szelepbetegség- esetet a Mediátor alatt jelentett az Afssapsnak a Bresti Egyetemi Kórház .
• 2009. június 3 : Irène Frachon , orvos a CHU de Brest megy Afssaps a Saint-Denis , hogy egy munkacsoport „című kockázatkezelési tervet és a gyógyszerészeti-járványtan ”, és kifejezi aggodalmát a kapcsolatot szívbillentyű betegség és bevitel közvetítő.
• 2009. június 10 : Az ülés után 2009. június 3az Afssapsnál Catherine Hill epidemiológus e-mailt küld az Afssaps összes szakértőjének. "Különösen egyértelmű jelet" vált ki a benfluorex szedése és a szelepbetegség között . Úgy véli, "nagyon bölcs dolog megvárni a cselekvést", és megjegyzi, hogy "ha az Egyesült Államokban lennénk, a tárgyalás kockázata nagyon magas lenne". Emlékeztet arra, hogy a gyógyszert évek óta „ugyanazon okokból” vonták ki Spanyolország piacáról.
• 2009. július 7 : Irène Frachon az Országos Gyógyszerbiztonsági Bizottsághoz fordul. A Servier laboratóriumokat felkérjük, hogy végezzenek esettanulmány-vizsgálatot, amely évekbe telhet, és több ezer eset vizsgálatát igényli.
• 2009. július : Egy tanulmány szerint a Irène Frachon , a CHU de Brest , „70% szenvedő betegek megmagyarázhatatlan kárt a mitrális billentyű voltak kitéve Közvetítő, szemben 6% olyan betegeknél, akiknek ismert oka a szelep betegség” .
• 2009. szeptember 4 : Új találkozó az Afssapson a Brest CHU csapatával . Nagyon szoros összefüggés van a szívbillentyű betegség és a Mediator szedése között.
• 2009. szeptember 29 : A Nemzeti farmakovigilanciai bizottsági of Afssaps arra a következtetésre jutott, hogy ez nem lehetséges, hogy hagyja, hogy a betegek fenyegesse.
• 2009. október 7 : A figyelmeztetések ellenére forgalomba hozatali engedélyt ( AMM ) állítottak ki a Mediator két generikus csoportjára a Mylan és a Qualimed laboratóriumokban .
• 2009. október : Az Országos Egészségbiztosítási Pénztár egymillió cukorbeteg kohorszának adatbázisából végzett tanulmány azt mutatja, hogy a mediátornak kitett betegeknél a szelepműtét kockázata csaknem négyszeresére nő.
• 2009. október 23 : Az Afssaps Országos Farmakovigilanciai Bizottsága "  a szívbillentyű rendellenességeivel kapcsolatos jelzést farmakovigilanciai adatok alapján több hónapig gyanítják  ". Az ülés végén a Bizottság nem nyilvánít véleményt.
• 2009. november 12 : A forgalomba hozatali engedély ( AMM ) benfluorex (Mediator és generikumok) fel van függesztve.
• 2009. november 25 : Afssaps úgy dönt, hogy felfüggeszti a közvetítőt, valamint a közvetítő két generikusát , amelyek aOktóber 7. Az Ügynökség szerint 2008 végéig csak egy, a Mediátorral összefüggő szívbillentyű-betegség megerősített esetéről számoltak be.
• 2009. november 30 : A gyógyszertárakból kivonják a Benfluorex-et (Mediátor és generikusai).

2010

• 2010. április : Irène Frachon publikálja tanulmányát a szelepbetegség és a benfluorex szedése közötti összefüggésről.
• 2010. június 2 : A Servier csoport sajtóközleményt tesz közzé a Doctor's Daily és a Pharmacist Daily napilapban : "A közvélemény sajtójában megjelent számos pontatlansággal szembesülve a mai napig nem bizonyítottak közvetlen okozati összefüggést a gyógyszer szedése és a szelep között. betegség ” .
• 2010. június 7 : Irène Frachon kiadja a Mediator 150  mg könyvet , hány haláleset? (éditions-dialogues.fr, 150 p.), amely elmeséli a történetét. A kiadót a Servier laboratórium bepereli. A „Hány haláleset? " Cenzúrázva [2] .
• 2010. június 14 : Az Európai Ügynökség meghozza a végleges tiltó határozatot ezzel a véleményvel: "Megállapították a kapcsolatot a benfluorex és a szelepbetegség között" .
• 2010. június 25 : Flore Michelet, az I. Rennes-i Egyetem gyógyszerész doktora által védett tézis Új eszközök használata a farmakovigilanciában: a Mediátor (benfluorex) visszavonásáról címmel megjegyzi, hogy évente 300 000 ember volt kitéve a Mediátornak. E szerző szerint „úgy tűnik, hogy az elmúlt években Franciaországban évente 150 és 250 közötti kórházi ápolás történt, amelyek közvetlenül összefüggenek a közvetítő toxicitásával, és körülbelül harminc halált okoztak. Ha megszorozzuk a kereskedelem 30 évével, az áldozatok száma 500 és 1000 között lehet ”
• 2010. október 13 : A Figaróban megjelent cikk, amely bemutatja a CNAM tanulmány főbb trendjeit, az információforrások védelme alatt .
• 2010. október 14 : A CNAM vizsgálat Pharmacoepidemiology and Drug Safety folyóiratában megjelent publikáció, amely azt mutatja, hogy a mediátor 3-szorosára növelte a szelepbetegség és 4-szel a szelepműtét kockázatát.
• 2010. november 16 : Szerint a találkozón a nemzeti farmakovigilancia Bizottság , elemzését CNAM-TS adatok által epidemiológus Catherine Hill (aki vezeti a Cancer Epidemiology osztály az Institut Gustave-ROUSSY a Villejuif ) megerősíti az első munkája által feltárt Le Figaro itt2010. október. E tanulmányok szerint a benfluorex (Mediátor) 500–1000 halálesetet okozna Franciaországban. A Servier laboratórium a maga részéről úgy véli, hogy ezek az adatok „extrapoláción alapuló hipotézisek” .
• 2010. november 16 : Afssaps 500-ra becsüli a közvetítőnek tulajdonított halálozások számát. 3500 ember került kórházba. A szövődmények 80% -a a kezelés leállítását követő két éven belül jelentkezik. Intézkedések sorozatát hirdeti meg, különös tekintettel egy információs kampányra, hogy megtalálják azokat a betegeket, akik szedhették ezt a terméket. Azt javasolja, hogy azok az emberek, akik több mint három hónapig szedték a Mediátort, forduljanak orvosukhoz.
• 2010. november 21 : Jacques Servier szerint a közvetítő üzlet "kitaláció" .
• 2010. december 3 : Denys Schutz, az orvos, a Servier-Biopharma vezérigazgatója francia orvosoknak címzett levelében ezt írja: „A mediátor és az izomerid hatóanyagai különböznek mind kémiai szerkezetük, biológiai hatásaik (…), mind anyagcseréjük szempontjából. . "
• 2010. december : Martine Aubry, Bernard Kouchner és Martin Hirsch azt állítják, hogy soha nem riasztották őket. Xavier Bertrand azt állítja, hogy a Mediátor veszélyességéről értesült2010. november.

2011

• Az IGAS elítélő jelentését követően a közvetítőről Xavier Bertrand megindítja a francia farmakovigilanciai rendszer reformját .
• 2011. január 15 : Acar professzor a benfluorexnek tulajdonítható mortalitás nyílt vitáiról szóló következtetéseiben jelzi: „Érdekes, de előzetes munka, amelynek nehézségeit nem szabad figyelmen kívül hagyni. Hasznos adatokat szolgáltat, de hiányosságokat és hibákat tartalmaz az alkalmazott módszertan és az elhunyt betegek kohorszának gyenge elemzése miatt. Ezek a felmérések nem teszik lehetővé a benfluorexhez társuló súlyos szelepbetegség gyakoriságának megbízható becslését. Ezért számunkra tetszőlegesnek tűnik minden ilyen alapon történő extrapolálás a benfluorexnek kitett összes betegre. Kívánatos lenne, hogy más vizsgálatokat más módszerrel végezzenek, és szigorúan kutassák a szívbetegség ilyen vagy ilyen etiológiának tulajdoníthatóságának kritériumait. "
• Legalább 500 benfluorexnek tulajdonítható mortalitást becslő cikk közzététele áprilisban (Mediátor). A cikk összefoglalja a gyógyszer kardiális toxicitását bemutató adatokat, és elmagyarázza a becsléshez alkalmazott módszert.
• 2011. június : Az információ közzététele jelentése N o  675 által M me Marie-Thérèse Hermange készült a neve a közös információs Mission „Mediator: értékelése és a gyógyszerek ellenőrzését”. Majd megtanuljuk2011. szeptemberhogy ezt a jelentést a Servier javára módosították Claude Griscelli orvosi szakértő beavatkozása után , aki közel állt a Servier csoport operatív igazgatójához, Jean-Philippe Setához. Ez M me Hermange aki meghívott Mr. Griscelli olvasni a jelentést tett a szenátus: Senator és a szakértői közel Servier ezért vád. Azóta Jean-Philippe Seta elhagyta a Servier céget, és M me Hermange-t kinevezték az Orvosi Akadémia Etikai Bizottságába.
• 2011. augusztus : A Servier Laboratories két korábbi kutatója, Jean Charpentier és Jacques Duhault azt mondja a bíráknak, hogy a Mediátor anorektikus tulajdonságait ( amfetamin jellegéből adódóan ) elrejtették, hogy cukorbetegséggé tegyék , annak érdekében, hogy megkönnyítsék az engedély megszerzését . forgalomba hozatal ( AMM ).

2012

2012-ben a Servier laboratóriumok által finanszírozott vizsgálat eredményei megjelentek azon cukorbetegek körében, akik már részesültek antidiabetikus kezelésben és emellett sorsolás után egy évig kezelték őket benfluorex vagy pioglitazone segítségével . A betegeknek el kellett kezdeni a szív ultrahangját, majd egyéves kezelés után. A vizsgálat azt mutatja, hogy egyéves kezelés után a szelepbetegség kialakulásának vagy súlyosbodásának kockázata sokkal nagyobb a benfluorex csoportban, mint a másik csoportban (82/304 beteg vs. 33/300). A több szelep károsodásának kockázata is nagymértékben megnő (16/304 szemben 1/300).

2014

• 2014. január 23 : 8350 kérelmet nyújtottak be az ONIAM-hoz . Közülük 293 kapott pozitív értesítést a kártérítésről. Erik Rance, az ONIAM igazgatója szerint „a pozitív vélemények alacsony aránya annak tudható be, hogy sok beérkezett irat nem érintette azt a két kórképet, amelyekért a Laboratoires Servier felelősségét elismerték: szelepbetegség és pulmonalis artériás hipertónia. (HTAP) . " A főiskola értékeli a " funkcionális sérülés százalékos arányát ", és elküldi az aktát a Servier-nek. Ezután a laboratórium számszerűsített javaslatot tesz az áldozatnak. Ha ezt a javaslatot elégtelennek találják, az áldozat lefoglalhatja az ONIAM-ot, amely - ha szükségesnek ítéli - közvetlenül kárpótolja, majd a laboratóriumhoz fordul térítés ellenében. Tizenkét áldozat - a Servier ajánlatának elégtelennek ítélve - az ONIAM-hoz fordult. „Nem követtük nyomon - mondja Erik Rance -, mert úgy éreztük, hogy a Servier ajánlata megfelelő volt. "

Az alacsony számú kiadott pozitív vélemény kritikája miatt az ONIAM jelzi, hogy a közvetítő elszámoltathatóságát a fent említett patológiák előfordulásáért "közvetlen és biztos kapcsolat alapján" kellett megállapítani. A Cour de cassation 2006. Évi ítélete óta azonban az elszámoltathatóság elismert eseteinek növekednie kell2013. július 10 amely szerint ez az elszámoltathatóság "komoly, pontos és egybehangzó vélelmek alapján" megállapítható.

2016

Több mint 6000 fájlt küldtek be az ONIAM-hoz. De a betegeknek még meg kell döntenie a csalás vélelmét. Irène Frachon szerint: „A szakértők feltételezik, hogy minden kártérítést igénylő áldozat csaló. "

A 2016. november 9, az Államtanács megerősíti a párizsi közigazgatási fellebbviteli bíróság elemzését , "amely úgy ítélte meg, hogy az állam csak 1999-től követett el hibát azzal, hogy nem hozott intézkedéseket a közvetítő forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztésére vagy visszavonására" .

2021

A Mediátor ügy vége2021. március perrel, amely Servier-t és a Gyógyszerügynökséget pénzbírságokra, felfüggesztett börtönbüntetésekre és az áldozatok kártérítésére ítéli.

Bemutatás - Adagolás

• Bevont tabletta (fehér): 30 doboz.
• Fogalmazás:
  • benfluorex-hidroklorid, 150 mg tablettánként;
  • segédanyagok.
• Adagolás: 3 tabletta naponta.

Klinikai adatok

Terápiás javallatok

Visszavonása előtt 2009. november 30A benfluorex javallt 2- es típusú cukorbetegség vagy nem inzulinfüggő cukorbetegség kezelésére. Olyan emberek számára is előírják, akik fogyni akarnak.

Ellenjavallatok

• Túlérzékenység a benfluorex-hidrokloriddal vagy bármely összetevőjével szemben.
• Bizonyított krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.

Farmakológiai tulajdonságok

Az IGAS szerint a laboratórium megtévesztette az egészségügyi hatóságokat. A Benfluorex nem rendelkezik specifikus farmakológiai aktivitással; az amfetaminhoz közeli aktív (és mérgező) molekula, a norfenfluramin előfutára . Az IGAS jelentése szerint "Ez a" beismerés ", miszerint a benfluorex csak egy prekurzor, vagyis egy olyan molekula, amelynek önmagában nincs farmakológiai aktivitása, a Servier laboratóriumok, miután felismerték, arra törekedtek, hogy az embereket elfeledtessék egy az Afssapsnak 1999-ben eljuttatott dokumentum ezen jellemzőjét idéző ​​mondat ” (a szövegben félkövér betűkkel).

Farmakodinamikai tulajdonságok

A Benfluorex (mediátor) és az izomerid egyaránt azonos metaboliton, a norfenfluraminon keresztül hat; ezért nagyon hasonló farmakológiai jellemzőkkel rendelkeznek. Mindkét termék kettős-vak hipoglikémiás hatékonyságot igazolt a placebóval szemben, de ez a hatás alacsonyabb, mint a szokásos antidiabetikusoké, például a metforminé .

• A hivatalos dokumentációban kiemelt tulajdonságok:
  • lipidszint csökkentés;
  • koleszterinszint-csökkentő;
  • hipoglikémiás.
• A hivatalos dokumentációból hiányzó ingatlan:
  • anorektikus, az izomeriddel közösen.

Ez az anorektikus tevékenység vagy étvágycsökkentő (nem hivatalos, mivel a Gyógyszerügynökség által jóváhagyott javallat a következő: "a cukorbetegség bizonyos formái"), amelyet a Servier orvosi képviselői terjesztettek fel a vényköteleseknek. Ez magyarázza az eladások földrajzi eloszlását. : a CNAM adatai szerint a mediátor elérte a fogyasztási rekordokat a Földközi-tenger partján.

A szívbillentyűkre toxikus metabolit , amelyet e két gyógyszer termel, a norfenfluramin . A norfenfluramin nincs jelen az izomerid vagy a mediátor tablettákban: ezen gyógyszerek - vagy anyagcsere - módosításával áll elő a szervezetben. Nagyrészt a benfluorex (Mediátor) a norfenfluramin prodrugja . A norfenfluraminnak való kitettség szintje hasonló, függetlenül attól, hogy a Mediátort vagy az Izomeridet szedjük-e, de személyenként változó. A változékonysághoz kapcsolódó tényezők nem ismertek.

Farmakokinetikai tulajdonságok és anyagcsere

A Benfluorex teljesen metabolizálódik. A vérplazmában csak kimutathatatlan szinten kering , mert "azonnal átalakul S422 metabolittá, majd S1475 metabolittá és norfenfluraminná (S585)" , ami erős étvágycsökkentő . A Benfluorex egy prodrug , egy benzoesav-észter, amely gyorsan hidrolizálva az S422 alkoholt kapja, amely oxidálva S1475 savat képez; ennek a két származéknak nagyon rövid az élettartama, és gyorsan utat enged a norfenfluraminnak (S585).

Tilalom

1976-ban Franciaországban forgalomba hozták, a közvetítőt 1978-ban kivonták a belga, 1997-ben a svájci és 2003-ban a spanyol piacról. A közvetítő megúszta az 1997-es tilalmat. Amikor a végén visszavonták Franciaországban 2009. novemberkörülbelül 200 000 beteget kezeltek még benfluorex-szel.

Közigazgatási és jogi eljárások

Számos jogi eljárást indítanak azok az emberek, akik magukat a termék áldozatainak tartják, és nincsenek tájékozva a pulmonális artériás magas vérnyomás és a szívbillentyű betegség kockázatairól.

Jacques Servier

A könyv címe: Le Médicament: inventer ou morte által kiadott La Table Ronde a 1982 , Jacques Servier bemutatta az ő szempontjából a gyógyszeripar , könyörögve nagyobb szabadságot a gyógyszeripar és sajnálatát a változásokat. Vezérlők, amelyek túl költséges, a kreativitás "elfojtása" , valamint a "szigorúbb ellenőrzésekre" való hajlam . Úgy vélte, hogy „a legveszélyesebb számunkra a hatóságok számos kezdeményezése. Olyan sok testület gyűjti össze a szabályozásokat, hogy sikerül létrehozni az élettel összeegyeztethetetlen adminisztratív zaklatás légkörét ", és úgy vélte, hogy " a gyógyszeripar vezetőinek józan esze, valódi megszállottsággal színesítve, hogy elkerüljék a balesetek lehetőségét. A gyógyszerek soha nem hagyják el a laboratóriumot, amíg az állatok nem vettek mintát tőlük. "

Az 1990-es években a Servier laboratóriumai domináltak az étvágycsökkentők, a jóllakottság érzetét fokozó gyógyszerek piacán, különösen a cukrok tekintetében, és a régebbi termékek izgalmas és addiktív hatása nélkül két termékkel: az izomeriddel, majd a közvetítővel. A pulmonalis artériás hipertónia (PAH) előidézésével gyanúsított izomeridet 1997-ben kivonták a piacról. Ugyanakkor a Servier tudományos igazgatója volt a Francia Farmakovigilancia és Terápiás Társaság pénztárosa .

2011 elején ismét Pierre Schiavi, a Servier „farmakológiai és geriátriai” tudományos részlegének igazgatója volt a Francia Gyógyszerészeti és Terápiás Társaság pénztárosa is.

Jacques Servier alapítója és elnöke, a laboratórium nevét viselő, tette nagykeresztje a Becsületrend elnök Sarkozy , a2008. december 31. Ez utóbbi korábban a Servier csoport egyik ügyvédje volt.

A közvetítőnek tulajdonítható halálesetekkel kapcsolatban Jacques Servier 2011 elején kijelentette:

- Öt cent nagyon szép marketing szám, de ez csak három haláleset. "

Jacques Servier, akinek súlyos megtévesztés miatt kellett megjelennie egy 2015-re halasztott büntetőperben, meghalt 2014. április 16. Az ellene folytatott nyilvános kereset tehát megszűnik, de halála nem szünteti meg a csoport elleni eljárást.

Megjegyzések és hivatkozások

1. számított molekulatömege a „  atomsúlya a Elements 2007  ” on www.chem.qmul.ac.uk .
2. "Nemzetközi szimpózium az amfetaminokról és a kapcsolódó vegyületekről, Proceedings, Mario Negri Farmakológiai Kutatóintézet, Milánó, 1969", Costa, E. és S. Garattini, szerk., New York, Raven Press, 1970Vol. -, 1970. 21. oldal
3. "Nemzetközi szimpózium az amfetaminokról és a kapcsolódó vegyületekről, Proceedings, Mario Negri Farmakológiai Kutatóintézet, Milánó, 1969", Costa, E. és S. Garattini, szerk., New York, Raven Press, 1970Vol. -, 1970. 21. oldal.
4. (in) "  benfluorex  " a ChemIDplus- on , hozzáférés: 2010.11.16
5. IGAS által a munkaügyi, foglalkoztatási és egészségügyi miniszter és az egészségügyért felelős államtitkár megbízásából az IGAS által készített jelentés és függelékek a közvetítőről, hogy figyelembe vegyék az eseményekkel és a választásokkal kapcsolatos sorrendet. a gyógyszerhez, hogy megértsék a döntéshozatali mechanizmusokat.
6. Ez is jelen volt a generikus benfluorex 150 mg a Mylan laboratóriumok és benfluorex 150 mg a Qualimed.
7. "Közvetítő: Ez a méreg lehetővé tette a Servier számára, hogy 1 milliárd eurót keressen" , Le Point , 2019. szeptember 22..
8. A fenfluramin- cikk utalásokat mutat a fenfluraminok 1997 vége felé történő kivonásának időrendjére számos országban.
9. Frank Browning és John Gerassi, bűnügyi története az Egyesült Államokban , New World,2015, P.  8..
10. "Közvetítő: kiszolgálói felelősség érvényesítve" , Le Figaro , 2017. szeptember 22.]
11. „Közvetítő: a Laboratoires Servier felelőssége lezárva” , Dalloz actualité,1 st december 2017.
12. "A közvetítő 500 és 1000 halálesetért felelős Franciaországban" , Le Monde , 2010. október 13.
13. Nathalie Courret: „  Az AMM közvetítője: mi az orvosok felelőssége?  » , A santemagazine.fr oldalon , a Santé Magazine ,2013. július 11.
14. "Servier Laboratories, anatomy of an system" , Felszabadulás , 2019. szeptember 20.
15. Lefigaro.fr , "  Mediator, le scandale sanitaire  " , a lefigaro.fr oldalon (hozzáférés : 2016. október 20. ) .
16. "  A mediátor és Jacques Servier botránya  ", LExpress.fr ,2016. október 20( online olvasás , konzultáció 2016. október 20-án ).
17. "  Közvetítő botrány: Servier polgári jogi felelősségére retried fellebbezés  " Le Monde.fr ,2016. március 3( ISSN  1950-6244 , online olvasás , konzultáció 2016. október 20-án ).
18. Ings & Gordon tanulmány, 1990. o. A Servier vizsgálati jelentés  6. pontja: A benfluorex metabolitjainak farmakokinetikája… 1993.
19. "Mediátor: Bertrand azt javasolja, hogy minden beteg konzultáljon az Agence France-Presse diszpécserrel .
20. Lásd a lefigaro.fr oldalon .
21. Lásd a 2012. február 9-i Le Monde.fr oldalon .
22. "A szelepelégtelenség következtében bekövetkező halálozások becslése a benfluorex Franciaországban történő felhasználása miatt".
23. A Mediator® információ a betegek számára.
24. „Közvetítő: 8350 fájl benyújtása az ONIAM-hoz, 293 pozitív vélemény a kártérítésről”. Le Quotidien du Médecin , 2014. január 23.
25. 607 909 USA
26. francia szabadalmi FR 6564M
27. Miért tartott olyan sokáig a Mediátor ügy felrobbanása?, Le Monde, 2010. november 23.
28. WHO Krónika 25. kötet, n o  3 március 1971
29. WHO, A közönséges törzsek használata a nemzetközi nem védett nevek (INN) kiválasztásában gyógyszeripari anyagok esetében , Genf, 2002, p.  89-90
30. Nemzetközi nem védett nevek, WHO
31. JM Kay, Paul Smith, Donald Heath, „  Aminorex és a pulmonalis keringés  ”, Thorax , vol.  26, n o  3,1971. január 5, P.  262-270 ( ISSN  1468-3296 , PMID  5089490 , DOI  10.1136 / thx.26.3.262 , online olvasás , hozzáférés : 2012. június 6. )
32. Közvetítő: az amfetamin "rejtett" gyermeke, Science et Avenir, 2011. január 18
33. Philippe Lechat (2010), „A benfluorex farmakológiai tulajdonságai” .
34. "A Servier laboratórium érintett egy másik gyógyszerrel, a Protelos-szal" Le Monde , 2011. szeptember 7.
35. Cikk a Marianne weboldalról: "Mediátor: kritizálták 1976-ban, amint forgalomba hozták" .
36. Lásd: tempsreel.nouvelobs.com .
37. „Már 1977-ben a belgák megtagadták a közvetítő forgalmazását” Le Figaro , 2011. január 31.
38. JG Douglas és mtsai, Pulmonalis hypertonia és fenfluramin , British Medical Journal, 1981. október
39. Lásd: ncbi.nlm.nih.gov .
40. Lásd: sciencedirect.com .
41. Lásd: sciencedirect.com .
42. BH Gordon (1993) A benfluorex metabolitjainak farmakokinetikája krónikus alkalmazás esetén [… humán önkéntesekben, Servier-jelentés: 93-5792-001].
43. [1] F. Brenot és mtsai, Elsődleges pulmonális hipertónia és fenfluraminhasználat , British Heart Journal, 1993. december
44. Közvetítő: Hány haláleset? , Le Monde , 2010. augusztus 24
45. Mediátor: skizofrénia a lefigaro.fr Gyógyszerügynökségtől 2011.01.25
46. L. Abenhaïm et al., Étvágycsökkentő gyógyszerek és a primer pulmonális hipertónia kockázata , New England Journal of Medicine, 1996. augusztus 29.
47. A Mediátor 1997-ben betiltotta Svájcban, Le Monde, 2011. január 21
48. Közvetítő: a rend tanácsa szankcionálta a túlírást , Le Monde , 2010. december 18.
49. Közvetítő: a gyógyszerügynökség aggódik 1998-tól , Le Figaro , 2010. január 1
50. Közvetítő: Az egészségbiztosítás 1998-ban figyelmeztetett , Le Figaro , 2010. december 17
51. "A Gyógyszerügynökség volt főigazgatójának adatai", Le Figaro , 2011. január 11
52. Közvetítő, veszélyes étvágycsökkentő és régóta tolerálható , Felszabadulás , 2010. november 16
53. szakértők 1999-ben figyelmeztettek a közvetítő veszélyeire , Le Figaro , 2010. december 22.
54. [PDF] „  A valvularis szerotonin 5-HT2B receptorok szerepe a fenfluraminnal összefüggő kardiopátiában  ”.
55. (en) Rothman és mtsai. „Bizonyíték lehetséges részvétele 5-HT2B-receptorok szívbillentyű társított fenfluramin és egyéb szerotonerg gyógyszerek” Circulation 2000 decemberében
56. (en) Rafel Ribera J, R Casañas Muñoz, Anguera Ferrando N, N Batalla Sahún Castro Cels A, Pujadas Capmany R "  benfluorex-szel járó valvularis szívbetegség  " , Rev Esp Cardiol , vol.  56, n o  22003. február, P.  215–216 ( PMID  12605770 , online olvasás )
57. 2003-ban Spanyolország kivonta a közvetítőt a piacról, Le Figaro, 2010. november 23
58. Közvetítő, a végén egy étvágycsökkentő, felszabadulás , 1 st június 2010
59. CNPV, 2005. november 29., afssaps.fr
60. "  telne egy előírás a lakosság számára!  » , Az arretsurimages.net oldalon ,2011. január 21(megtekintés : 2011. január 23. )
61. „Spanyolországban a fenfurorex és a dexfenfluramin esetében tapasztaltakhoz hasonló súlyos szívbetegségek előfordulása a benfluorexet kiváltó eseményekhez vezetett 2003 márciusában a benfluorexet tartalmazó gyógyszeripari termékek kivonásához. A Prescrire folyóirat úgy véli, hogy a francia hatóságok jól járnának tanácsos kövesse Spanyolország példáját. „A felülvizsgálat felírni , 1 st szeptember 2005
62. Láncolt kacsa , 2011. január 12
63. 2009. október: Amikor az Afssaps engedélyezte a közvetítő generikumait…, Le Figaro, 2010. december 20.
64. AFSSAPS döntés
65. Irène Frachon és mtsai., Benfluorex és megmagyarázhatatlan szívbetegség: eset-kontroll tanulmány , PLOS One , 2010. április. DOI : 10.1371 / journal.pone.0010128
66. A Mediátor című könyv , hány halott? beperelték. Határozat június 7-én, a távirat , 1 st június 2010
67. Hogyan készült a becsült 500 haláleset a közvetítő bevétele miatt, Le Monde , 2010. november 30.
68. Alain Weill, Michel Païta, Philippe Tuppin, Jean-Paul Fagot, Anke Neumann, Dominique Simon, Philippe Ricordeau, Jean-Louis Montastruc és Hubert Allemand, Benfluorex és szelepes szívbetegség: millió cukorbetegségben szenvedő ember kohorszvizsgálata. , Farmakoepidemiológia és gyógyszerbiztonság (2010)
69. Mediátor: egy második tanulmány megerősíti a kockázatot, Le Figaro , 2010. október 15
70. A közvetítő 500–1000 halálért felel Franciaországban, Le Figaro , 2010. október 13
71. A Mediator 30 év alatt 500 embert ölt meg Afssaps, Le Monde szerint, 2010. november 16-án
72. A Mediator®-ügy, egy "kitaláció" Servier szerint, Le Figaro , 20100. november 21.
73. Lásd: lejdd.fr .
74. Lásd: lexpress.fr .
75. Lásd a lefigaro.fr oldalon .
76. „Gyógyszerek: sürgős intézkedések a bizalom helyreállítására” ( Impact Médecine n o  347 p.  4-5 - 2011.01.20.) 1856. sz.
77. "A farmakovigilancia  javítást kap: a múltból tiszta pala" Le Quotidien du Médecin , n o 8885, p.  4. , 2011. január 14.
78. Acar J., „Benfluorex, szelepbetegség és halál: újabb pillantás” .
79. Hill C. „A benfluorexnek tulajdonítható halandóság (közvetítő)” La Presse Médicale , 2011, vol. 40. o.  462-469 . DOI : 10.1016 / j.lpm.2011.03.001 , cikk .
80. Szenátus: Tájékoztató jelentés n o  675 - június 28, 2011
81. Közvetítő: hogyan javította Servier a szenátus jelentését lefigaro.fr
82. Jacques Servier kiszorítja második helyét - lemonde.fr
83. Közvetítő: az Akadémia fenntartja a vád alá helyezett szenátort - lefigaro 2017. február 27
84. (en) Derumeaux G, Ernande L, Sérusclat A, E Servan, BRUCKERT E. et al. „Echokardiográfiai bizonyítékok a Benfluorex valvularis toxicitására: kettős-vak, randomizált vizsgálat 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél” PLOS One , 2012, vol. 7 (6): e38273. DOI : 10.1371 / journal.pone.0038273
85. Kiadás, 2016. május 20
86. "  Állami felelősség a közvetítő ügyben  " , a conseil-etat.fr oldalon ,2016. november 9.
87. VIDAL 1997, Párizs.
88. vagy S-enantiomerje izomeridre
89. MEDIÁTOR-BIAM
90. IZOMERID-BIAM
91. Mediátor: a furcsa mediterrán hatás (mediapart)
92. "  MEDIÁTOR: 1995-ben veszélyesnek ismerik el az IGAS jelentése szerint  ", Santé log ,2011. január 18( online olvasás )
93. "  A benfluorex farmakológiai tulajdonságai - Dr. Philippe Lechat, Afssaps  " [PDF] , az ANSM-en (hozzáférés : 2018. május 25. )
94. Pick: rendkívüli tárgyalás kezdete , 2019. szeptember 22
95. Cukorbetegség: 3 gyógyszer visszavonva, Le Figaro, 2009. november 26
96. "Mediátor: egy guine-i orvos exhumál egy régi könyvet, Jacques Servier" a lavoixdunord.fr webhelyen , 2011. április 18., hétfő.
97. Szenátus - Közös tájékoztatási misszió a közvetítővel kapcsolatban.
98. "Mediator, a végén a étvágycsökkentő" , Libération , 1 st : 2010. június.
99. "Közvetítő: Bertrand" elkábított "Servier szavain" , Le Parisien , 2011. január 6.
100. "Jacques Servier, az azonos nevű laboratóriumok alapítója meghalt" , lefigaro.fr , 2014. április 16.]

Lásd is

Bibliográfia

• C. Lalo, P. Solal, Az orvostudomány fekete könyve , Plon,2011. november 10( ISBN  9782259215855 )  ; előadás a plon.fr oldalon
• "Új eszközök alkalmazása a farmakovigilanciában: A Mediator® (benfluorex) visszavonásáról" című értekezés tézise Flore Michelet gyógyszerész doktor állami okleveléhez Pr G. Le Gal felügyelete alatt,2010. június 25

Filmográfia

• Emmanuelle Bercot lánya Brestből (2016) Nyomon követi Irène Frachon tüdőgyógyász küzdelmét a Mediátor használatával kapcsolatos kockázatok tudatosítása érdekében; lásd: „  La Fille de Brest (2017) a cinoche.com oldalon  ” (hozzáférés : 2017. április 2. ) .

Kapcsolódó cikkek

• Phentermine
• Fenfluramin
• Dexfenfluramin
• Norfenfluramin
• Skumin-szindróma

Külső linkek

• ANSM: Információ a betegek számára - Kérdések / válaszok
• [PDF] „A szociális biztonság három egészségügyi tanácsadójának figyelmeztető levele 1998-ban” a lefigaro.fr oldalon
• Francia Vegyipari Vállalat: Isoméride és Mediator