Takrin | ||
Azonosítás | ||
---|---|---|
IUPAC név | 1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-amin | |
Szinonimák |
tetrahidroaminakrin |
|
N o CAS | ||
N o ECHA | 100,005,721 | |
N o EC | 206-291-2 | |
ATC kód | N06 N06 | |
DrugBank | APRD00690 | |
PubChem | 1935 | |
Mosolyok |
C1CCC2 = NC3 = CC = CC = C3C (= C2C1) N , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C13H14N2 / c14-13-9-5-1-3-7-11 (9) 15-12-8-4-2-6-10 (12) 13 / h1,3, 5,7H, 2,4,6,8H2, (H2,14,15) / f / h14H2 |
|
Megjelenés | Szilárd | |
Kémiai tulajdonságok | ||
Brute formula |
C 13 H 14 N 2 [izomerek] |
|
Moláris tömeg | 198,2637 ± 0,0118 g / mol C 78,75%, H 7,12%, N 14,13%, |
|
Fizikai tulajdonságok | ||
T ° fúzió | 183,5 ° C | |
Egység SI és STP hiányában. | ||
A takrin (vagy tétrahydroaminacrine ) egy gyógyszert használt palliatív kezelésében az Alzheimer-kór .
De ez is lehet használni sport dopping .
A takrin olyan hatóanyag, amelyet csak a Cognex gyógyszerben alkalmaznak hidroklorid- takrin vagy 1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin formájában.
Szobahőmérsékleten a takrin-hidroklorid keserű ízű fehér por formájában van . Ez oldódik a desztillált vízben , 0,1 M sósavval , acetát-puffer ( pH = 4 ), foszfát- puffer ( pH = 7,0-7,4 ), metanolban , dimetil-szulfoxid , etanol és a propilénglikol .
Az 1940-es években Ausztráliában takrint alkalmaztak a morfin által okozott légzési depresszió korlátozására anélkül, hogy módosítanák annak fájdalomcsillapító hatását . 1945-ben a takrin molekulát először Albert és Gledhill szintetizálta. 1953-ban Shaw és Bentley felfedezték, hogy a molekula antikolinészteráz tulajdonságokkal rendelkezik . A takrin ezen tulajdonságai vezettek néhány évvel később klinikai vizsgálatokhoz Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél . Ezek a vizsgálatok ellentmondásosak lesznek.
A takrint tartalmazó gyógyszert először az 1960-as években használták érzéstelenítőként, majd az 1980-as években klinikai vizsgálatokhoz. 1993 óta forgalmazzák az Egyesült Államokban , 1994 óta pedig Franciaországban .
Hepatotoxicitása miatt a takrinon alapuló Cognex gyógyszert visszavonták az értékesítésből 2004. február 5. Helyébe donezepil (Aricept), galantamin (Reminyl) és rivasztigmin (Exelon) lépnek, amelyek nem mutattak májtoxicitást .
A Cognex forgalmazása előtt a takrin viták tárgyát képezte. Ban ben1986. november, William Koopmans Summers (en) ( pszichiáter megjelentette kaliforniai nyelven) cikket (amely elmagyarázza a takrin klinikai vizsgálatát és annak jótékony hatásait 17 Alzheimer-kórban szenvedő betegnél ) a New England Journal of Medicine-ben . Ehhez egy szerkesztőség is társul, amelyet Kenneth L. Davis (en) , az Alzheimer-kór világhatósága írt alá .
A következő napokban a WK Summers több ezer hívást kapott a médiától, a tudósoktól, mert még nem kapta meg az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) jóváhagyását.
A következő hetekben meglátogatta az FDA ellenőrét, hogy figyelmeztesse az aktáinak felülvizsgálatára.
Több éven át harc folyt a pszichiáter és az FDA között, magas rangú kormánytisztviselők, az ipar, a magas társadalom és a média közreműködésével. Az FDA elítéli a WK Summers-t, amiért nem volt szigorú a klinikai vizsgálatban, és nem tartotta tiszteletben a placebo betegek titkosságát és arányosságát a ténylegesen kezelt betegekkel.
Három hónappal a publikáció után tudósok, a gyógyszeripar képviselői és a gyógyszerszabályozó hatóságok találkozója van a Maryland-i Bethesdában, hogy egy új klinikai vizsgálatot dolgozzanak ki több létesítményben, az FDA jóváhagyásáig vagy sem.
Ez az elvárás vezetett számos eseményhez a következő években:
Azt is meg kell jegyezni, hogy amíg az FDA és a WK Summers harcolt egymással, a takrin nem volt forgalmazható, de a betegek még a szabályozási folyamat befejezése előtt a "club d." Vásárlókon keresztül megszerezhették a kezelést . különösen Kanadában , Costa Ricán és a Bahama-szigeteken találhatók . Ban ben1986. június, még a cikk megjelenése előtt a WK Summers létrehozott egy profitorientált vállalatot, a „Solo Research Inc.” -t , amelynek brosúrája évente 12 000 dollárért kínált hozzáférést a kezeléshez. A WK Summers állítása szerint a kutatás finanszírozására hozta létre, majd később nonprofit alapítvánnyá alakította . 1992-ben az FDA még mindig nem engedélyezte a takrin bevezetését, és felkérte a WK Summers-t, hogy írjon visszavonó levelet, amelyet elutasított, és soha nem publikált "pontosító" levelet adott . 1992-ben az FDA még mindig nem engedélyezte a takrin bevezetését, ami a betegek családjainak új demonstrációjához vezetett az FDA épületének előtt. 1992. szeptember 24. 1993 közepén a betegek tízezrein elvégzett különféle vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyógyszer viszonylag hatékony és komoly veszélyt nem jelent. Bent van1993. szeptemberhogy az FDA zöld utat ad a Parke-Davis laboratóriumnak. Hónapjáig1996 november, a takrin az egyetlen gyógyszer az Alzheimer-kór ellen. Ezt követően egy versengő molekula engedélyezett az Egyesült Államokban.
A takrin gyógyszer más kapszulákban kerül forgalomba : 10 mg , 20 mg , 30 mg vagy 40 mg . Biztonságos kapszulák, C típusúak és 7,33 / 7,64 mm méretűek . Ezeket a Parke-Davis laboratórium állítja elő, és az adagolásnak megfelelő színkódot követik:
A fél felszívódás 10–37 perc, ami a lipofil hatóanyagnak köszönhető .
A biohasznosulás 30-40% -kal csökken, ha étellel együtt fogyasztják, nem módosítják étkezés előtt egy órával vagy antacidumok szedésével .
A plazmakoncentráció maximum 1,5 órán át tart. Az adagolás fokozatosan növekszik .
A kapszulákat csak ideggyógyász , pszichiáter , általános célú geriátrus vagy geriátria területén dolgozó orvos írhatja fel, amely megfelel a közegészségügyi törvénykönyv (CSP) L.356 . Cikkében meghatározott feltételeknek . Az első vényköteles igényel a kezelés megkezdését formában mellett egy vényköteles a vényköteles tacrine és dózis Alts . A takrin leadása két héten keresztül történik a kezelés 3 hónapja alatt, majd havonta.
Tanulmány | Év | Ország | A betegek száma | A THA adagjai | Időtartam |
---|---|---|---|---|---|
Nyarak | 1986 | Egyesült Államok | 12. | Egyszeri adag | 4 hónap |
Chatellier | 1990 | Franciaország | 67 | T125 + L400
T125 + L400 THA vagy sem |
4 hét
4 hét 4 hónap |
Gauthier | 1990 | Franciaország | 52 | TM400 + L775
kezelés leállítása T vagy P (+ L) leállítás |
10 hét
4 hét 8 hét 4 hét |
Mohó | 1991 | Anglia | 89 | A csoport:
T + L stop PT + PL B csoport: hátramenet TM150 + L10800 |
13 hét
4 hét 13 hét |
Davis | 1992 | Egyesült Államok | 632 | P - T40 - T80
T40 - P - T80 T40 - T80 - P P P vagy T40 vagy T80 T (optimális adag) |
6 hét 2 hét 6 hét 6 hét |
Farlow | 1992 | Egyesült Államok | 468 | 1.b = P
d = T20 f = T40 2.b = P vagy T20 d = T20 pi T40 f = T40 vagy T80 a, c, e = ugyanaz az adag 2 hétig |
6 hét 6 hét |
Knapp | 1994 | Egyesült Államok | 663 | a = P
b, c, d = T40 a = P b, c, d = T80 a = P b = T80 c, d = T120 a = P b = T80 c = T120 d = T160 |
6 hét
6 hét 6 hét 12 hét |
Salamon | 1996 | Egyesült Államok | 12 beteg a Knapp-vizsgálatból | T120 vagy T160 | 21 hónap |
Marseille | 1995 | Franciaország | 144 | T40 vagy T80 vagy T120 vagy T160 | Minimum 6 hónap |
Grenoble | 1996 | Franciaország | 66 | T80 vagy T120 vagy T160 | 12 hónap |
Felirat:
A takrin hatásmechanizmusa továbbra sem ismert.
A takrin blokkolja a nátrium- és káliumcsatornákat .
Az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél kimutatták a kolinerg hiányt . Vagyis az acetiláz és az acetilkolinészteráz aktivitása csökken. Azonban, acetilkolinészteráz egy enzim, amely biztosítja a szintézisét acetilkolin a kolin és acetil-Co-A , az axonális végződések . Ezért hiány van a neurotranszmitterekben . A takrin egy reverzibilis és nem versenyképes kolinészteráz inhibitor . Megakadályozva az acetilkolin-észteráz működését, amely muszkarinreceptorokhoz kötődik, a takrin lehetővé teszi, hogy az acetilkolin hosszabb ideig tartózkodjon az axonális terminálban, és így a posztszinaptikus helyekre hatjon . A posztszinaptikus stimuláció az idegvezetés helyreállítását eredményezi, ezáltal javítva a beteg kognitív képességeit . A preszinaptikus stimuláció azonban alacsonyabb acetilkolin felszabadulást eredményez, de mivel a takrin az acetilkolinnal együttműködve működik (kötődik a receptorok alloszterikus helyéhez), ez csökkenti az acetilkolin veszteségeit, és jobb eredményeket kínál takrin jelenlétében.
A kalcium szerepet játszik az idegsejtek degenerációjában és a halálban is. Vagy a takrin gátolja az ionofor receptor NMDA (sav- N- metil- D- aszparaginsav) részét, amely megfelel a Na + / Ca 2+ hőcserélőnek . A fenciklidin- receptort (PCP) szintén a antagonizálja a takrin. Ezek a körülmények csökkentik a szabad kalcium koncentrációját az idegsejtekben, ami késlelteti az idegsejtek halálát.
A beadást és a felszívódást követően a takrin gyorsan áthalad a vér-agy gáton, hogy elsősorban az agykéregbe , a limbikus rendszerbe , a thalamusba és a striatumba diffundáljon .
Intenzív máj metabolizmus, amely magában foglalja a citokróm P-450 útvonalat (vagy a P-450 1A2 izoenzim ). Ezek főleg hidroxilezések . A takrin elsősorban egy 1-hidroxitakrin vagy velnakrin nevű metabolitot képez, amely körülbelül 5,5% -ban van jelen a beadott dózisban. A dózisban számszerűsíthető mennyiségben 2-hidroxitakrint és kisebb mennyiségben a 4-hidroxitakrint is képez.
A takrin enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kór kezelésére javallt. Az eredményeket három szempont szerint értékelik: az Alzheimer-kór értékelési skálájának (ADAs-Cog) kognitív alskálája, a klinikus által értékelt változás általános klinikai benyomása (CIBI) és a beteg tevékenységeit élvező életminőség .
Éberen kell figyelni a takrin más gyógyszerekkel és egyéb jelenlegi kezelésekkel való kölcsönhatásaira:
Át kell értékelni, vagy akár vissza kell vonni a beadandó dózisokat abban az esetben, ha ezeket a gyógyszereket a takrinnal egyidejűleg veszik be.
Mellékhatások és nem kívánt hatásokA takrin mutagén és hepatotoxikus . Ezért figyelemmel kell kísérni a májkárosodás előfordulását az egyénnél ezt a kezelést követően . Ezek a hepatocita hatások a betegek egyéni érzékenységétől , az alkalmazott dózistól és a kezelés idejétől függenek . A hepatotoxicitás a májsejtek pusztulásából áll, és a transzaminázok növekedése jellemzi .
A betegek több mint 50% -ánál káros hatásokat figyeltek meg: a szérum transzaminázszintek emelkedése a betegek 40-50% -ában, szédülés, dyspepsia , hasi fájdalom, hasmenés, émelygés, hányás, anorexia, myalgia az esetek 10% -ában 15% -ában , és az esetek kevesebb mint 10% -ában aszténia , ataxia , alvászavarok, bőr megnyilvánulásai , fejfájás , mellkasi fájdalom, zavartság, izgatottság és depresszió.
TúladagolásTúladagolás esetén a nemkívánatos és mellékhatások felerősödnek. Túlzott lehet hányinger, hányás, hasmenés, váladék (könnyek, nyál, verejték), a fokozódó izomgyengeség megjelenése, amely akár az izmok bénulásáig is eljuthat , végzetes légúti károsodás következtében. Az atropin antikolinerg szerek vannak ellenszerek a túladagolás. Az atropin ajánlott kezdő adagja 0,4–1 mg , szükség esetén meg kell ismételni. Ezt intravénásan veszik be .