Eritropoietin | |
Eritropoietin | |
Azonosítás | |
---|---|
N o CAS |
α-epoetin) ( |
(
ATC kód | B03 |
DrugBank | DB00016 |
Kémiai tulajdonságok | |
Brute formula |
C 809 H 1301 N 229 O 240 S 5 [izomerek] |
Moláris tömeg | 18 235,702 ± 0,881 g / mol C 53,28%, H 7,19%, N 17,59%, O 21,06%, S 0,88%, |
Fizikai tulajdonságok | |
T ° fúzió | 53 ° C vagy 326 K |
Térfogat | g cm −3 |
Egység SI és STP hiányában. | |
Az eritropoietin ( EPO ) a glikoprotein ( szénhidrátot tartalmazó fehérje ) hormon jellege . Ez a hormon a csontvelőben lévő eritrocita prekurzorok citokinje (ez növekedési faktor ). Ezért a vörösvértestek számának növekedését okozza a vérben. Ezért fennáll a magas vérnyomás és a vér viszkozitásának növekedésének kockázata (ekkor a szívnek több munkára van szüksége).
A szintetikus eritropoietin drága terápiás szerként áll rendelkezésre, amelyet rekombináns DNS-technológiával nyernek .
1905-ben volt, és bemutatásával a1906. augusztus 27hogy Clotilde-Camille Deflandre , Paul Carnot szakdolgozat-igazgató felügyelete alatt felfedezte, hogy vérszegény nyulaktól normál nyulakba történő széruminjekció jelentősen megnövelte a vörösvértestek termelését utóbbiban. A "hemopoietin" kifejezést akkor használják, mielőtt az eritropoietin érvényesülne. Vese szintézisét 1957- ben fedezték fel . A molekula génjét 1985- ben azonosították és klónozták , lehetővé téve annak ipari előállítását. Orvosi alkalmazását 1989- ben hagyták jóvá az Egyesült Államokban .
Az orvostudományban a következő esetekben alkalmazzák: krónikus veseelégtelenség , hematológiai megbetegedések , rákos megbetegedések , szilárd daganatok , rosszindulatú limfómák vagy mielóma multiplex , autológ transzfúziós programok, tervezett ortopédiai műtétek , vérveszteség.
Az eritropoietint a vese kérge választja ki (a termelés csaknem 90% -a). Kimutatták, hogy a máj (különösen a magzaté), az agy és a méh is termeli. Az eritropoietin termelését stimulálja az oxigén csökkenése a vese artériákban.
Az oxigén parciális nyomásának csökkenése ( magasságban él ), a vérzés vagy a túlzott pusztulás okozta vörösvértestek (vörösvérsejtek) számának csökkenése , a szövetek megnövekedett oxigénigénye az eritropoietin fokozott szekréciójához vezet. Éppen ellenkezőleg, a szervezet szöveteiben a felesleges oxigén csökkenti annak szekrécióját. Hatását a csontvelő erythroblast sejtjein (vagyis a vörösvérsejtek prekurzorsejtjein) specifikus receptorokon keresztül hajtják végre.
Az eritropoietin serkenti a vörösvértestek (vagy vörösvértestek) prekurzor őssejtjeinek szaporodását a csontvelőben , így egy-két hét alatt növeli ezek termelését.
Génje a hormon szintézisének helyein kívül más szervekben fejeződik ki. Ez a helyzet a központi idegrendszer sejtjeiben, ahol úgy tűnik, hogy védő szerepet játszik.
Mivel a vese az eritropoietin fő forrása, a krónikus veseelégtelenség általában károsodást, tehát hipoplasztikus vérszegénységet eredményez . A szintetikus eritropoietint eredetileg erre a célra tervezték.
Számos szintetikus EPO molekula létezik, amelyek csak kis mértékben különböznek egymástól: a glikozilezett láncok hosszában vagy / és néhány aminosavban. Ezt a típusú molekulát RHuEPO-nak hívják franciául, mint angolul, ami a rekombináns humán eritropoietint jelenti .
A gyártási technika magában foglalja a humán EPO gén bevitelét egy állati sejtvonalba, amely ezután termeli az izolálható fehérjét, jelen esetben epoetin nevet . Fő hátránya a hatékonysághoz szükséges injekciók gyakorisága (hetente többször).
A NESP ( angolul : új erythropoiesis stimuláló fehérje ) a legismertebb rHuEPO, és ismert az alfa darbepoetin (Aranesp kereskedelmi név) esetében is. Az epoetintől abban különbözik, hogy öt aminosavat helyettesít, lehetővé téve három helyett öt glikozilezett lánc összeépítését.
Minél több glikozilezett molekula van, annál kisebb az affinitás az EPO és az EPOR (receptora) között. Tehát a NESP-nek alacsonyabb a kapcsolati sebessége az EPO-val, mint az EPO-val.
Két molekula közötti asszociációs események száma egységenként:
k on = 5,0 × 10 8 M -1 perc -1 a NESP esetében;
k on = 1,1 × 10 8 M −1 min -1 EPO esetén.
K be = asszociációs sebességi állandó M- 1 perc- 1-ben
ahol min eszközökkel perces , és M jelentése egy koncentráció mol l -1
Az EPO nagyjából ötször gyorsabb, mint a NESP, hogy együttműködjön az EPO-val. Mivel az EPO-nak gyorsabb az asszociációs sebessége, egységenként több az internalizált EPO, és ezért az EPO időegységenkénti lebomlási sebessége magasabb, mint a NESP-é.
Felezési ideje fordítottan arányos az asszociációs sebességgel, amely a glikozilezett láncoktól és a sziálsavaktól függ.
A felezési idő arányos a sziálsavak számával és a molekula glikozilezésének százalékával.
Az internalizáció sebessége mindkét ligandum esetében azonos. Az internalizálás után a ligandum 60% -ban épen szekretálódik, és mindkét esetben 40% -ra bomlik.
A gyakorlatban a NESP alkalmazása csak heti injekciót igényel (vagy még ennél is kevesebbet), az epoetin esetében többel.
Számos sportoló használja az EPO-t:
A CERA ( angolul : Continuous erythropoietin receptor activator ) egy eritropoietin, amely konjugálva van egy polietilénglikol lánchoz ( PEGiláció ), és ennek súlya csaknem megduplázódik. Felezési ideje nagyon hosszú, havi injekciót tesz lehetővé. Eredetileg a La Roche svájci gyógyszeripari laboratórium fejlesztette ki a vérszegénység ( Mircera ) kezelésére .
A Châtenay-Malabry laboratórium , az AMA tagja, nyolc alkalommal fedezte fel a CERA használatát a kerékpárosoknál:
Sok más típus van a fejlesztésben.
Különleges osztály az eritropoietint utánzó peptidek, amelyek az eritropoietin receptoron hatnak, és aminosav-szekvenciájuk semmi köze az utóbbihoz. Az első ilyen molekula, amelyet hematidnak hívnak , egy módosított oligopeptid , amelyet baktériumok állítanak elő. Használatát jelenleg tesztelik. A másik a peginesatid .
Krónikus vérszegénység esetén alkalmazzák, az eritropoietin elégtelen szekréciója miatt, főként krónikus veseelégtelenségben, de más esetekben is ( például bizonyos rákos megbetegedésekben , még akkor is, ha egy tanulmány hajlamos a halálozás fokozott kockázatát kimutatni rákos megbetegedések esetén). sugárterápiával kezelt fül-orr-gégészeti szféra és számos más tanulmány káros szerepet játszik, ha az EPO-t kemoterápiával kombinálják). Bizonyos aplasiante kemoterápia során alkalmazzák (vagyis ami elpusztítja a csontvelő őssejtjeit), mivel ennek a hormonnak védő hatása van az eritrocita őssejtekkel szemben.
Az EPO elengedhetetlen kezeléssé vált a nagyon koraszülöttek kezelésében. Hatásmechanizmusa miatt az EPO-nak nincs azonnali hatása a vérszegénység ellen, és nem pótolhatja a vérátömlesztést, ha a túl alacsony hemoglobinszint veszélyezteti az oxigén szállítását a vérben. A gyermek teste, ami súlyos neurológiai következményeket okozhat. Különösen hatékony a koraszülöttek fokozatos megtelepedésének másodlagos vérszegénység megelőzésében , éretlenségük miatt.
Az idő előtti vérszegénység olyan vérszegénység, amely alacsony retikulociták ( a velőből friss vörösvérsejtek) szintjével jár , és amelyet az eritropoietin szekréció nem megfelelő reakciója kísér, ami e gyermekek többszöri transzfúziójának szükségességét eredményezi. A transzfúziók számának csökkentése érdekében az EPO-t koraszülött csecsemőknél alkalmazzák vaspótlással együtt. Számos klinikai tanulmány igazolta az EPO hatékonyságát a koraszülött vérszegénység kezelésében. Azonban, ha ez a kezelés lehetővé teszi a vérátömlesztés számának csökkentését, amikor hatályba lép, vagyis két héttel az első beadás után, nem teszi lehetővé azok teljes megszüntetését. Valójában nagyon alacsony terhességi korú vagy alacsony születési súlyú gyermekeknél a transzfúzió szükségessége továbbra is nagy.
Hatásmechanizmusa miatt korántsem az akut vérszegénység kezelése, amely maga is vérátömlesztést igényel .
Az eritropoietin beadása nemkívánatos hatásokat okozhat: artériás hipertónia , vérrögképződés ( phlebitis vagy tüdőembólia )… Ez hátrányosan befolyásolhatja egyes rákos megbetegedések kialakulását.
A termékkel szembeni rezisztencia néhány ritka esetét figyelték meg az eritropoietin elleni antitestek termelése miatt hosszú ideig kezelt betegeknél. A következmény súlyos, mivel refrakter vérszegénységet eredményez, mivel a beteg ellenáll a saját eritropoietinnel szemben, ezért iteratív transzfúziókat igényel. Ezután megoldás lehet egy szintetikus peptid ( hematid ) felírása, amely kötődik az eritropoietin receptorokhoz.
Alkalmazását a vérszegénység megkönnyíti perioperatív ellátás, ezen belül az ortopédia ha csípőprotézis és térdprotézis , stb amelyeknél a hipertóniás lökéstől és a phlebitistől való félelem , anélkül, hogy kommentálnánk más szövődményeket (neoplasztikus lökés), kétségtelenül túlzott mértékű.
Az EPO hozzájárulása - legalábbis az ízületi protézis ebben a kontextusában - jelentősnek tűnik, legalább két előnnyel: az operált operátorok általános erélyével és a homológ transzfúzió utáni immunszuppresszióval összefüggő szeptikus kockázat csökkentésével. Ezenkívül lehetővé teszi a vérátömlesztés kevésbé alkalmazását a véradás hiányában.
Az eritropoietint bizonyos sportolók doppingszerként használják állóképességük és teljesítményük növelésére. Az EPO-t használó sportolók sebességének és / vagy állóképességének javulását néha 10% körülire becsülik. Az ilyen típusú dopping gyakorlatoknak súlyos következményei lehetnek, néha végzetesek is. Valójában a szintetikus eritropoietin injekciója növeli az egyénben a vörösvérsejtek mennyiségét, és a hematokrit 45% -ról (normál érték) 65% -ra (túl magas ábra) emelkedhet (lásd a policitémia cikket ). Hosszan tartó fizikai erőfeszítés során az a meggondolatlan sportoló, aki ilyen eljárást alkalmazott, látja, hogy vére viszkózus és vastag paszttá alakul (vér hiperviszkozitása), ami alvadék és trombózis kialakulásához vezethet. Ilyen körülmények között a stroke nem ritka, sőt szívelégtelenség is előfordulhat. Az is lehetséges, hogy használata tágabb értelemben különféle szívproblémákhoz vezet, amelyek megmagyaráznák az elmúlt években a magas szintű sportolók szívmegállásából származó halálozások számát.
A NESP típusú második generációt 2008-ban egy harmadik generációs EPO, a CERA ( folyamatos eritropoietin receptor aktivátor ), egy rekombináns EPO késleltetés (PEG-EPO) váltotta fel . Ez a harmadik generáció, amelynek az az előnye, hogy egy hét helyett három héten át hatékony, 2008 óta szintén kimutatható. A 2008-as Tour de France-i felfedezése lehetővé tette Riccardo Riccò , Leonardo Piepoli és Stefan megzavarását. Schumacher valamint Bernhard Kohl és Manuel Beltrán . Rachid Ramzi , 1500 m-es sportoló, aki 2008-ban megnyerte a pekingi olimpiát ugyanazon a távon, az EPO CERA- ban elért pozitív tesztet követően elvette a címét .
Ez a technika magában foglalja a szintetikus EPO azonosítását, amelyet kínai hörcsög petefészek sejtek tenyészeteiben készítenek, és ez az EPO nagyon apró részletekben különbözik fehérje szerkezetétől.
Ezeket a különbségeket egy IEF-teszt (= izoelektrofókuszálás) emeli ki.
Ez utóbbival az a probléma, hogy nagyon drága, egy teszt értéke legalább 150 €, és a maximális megbízhatóság érdekében 3 napos munkát igényel, amely lehetővé teszi a szintetikus EPO és a természetes EPO százalékának meghatározását. De ezeket a teszteket nem lehet nagy léptékben végrehajtani.
A delta epoetint , a szintetikus epoetinek negyedikét, emberi sejtvonal állítja elő.
A vérvizsgálat1997-ben a Nemzetközi Kerékpáros Szakszervezet rendszeres vérvizsgálatokat vezetett be, amelyek sokkal olcsóbbak, mint a vizeletvizsgálatok, és amelyeket nagy léptékben alkalmaztak: a kerékpárosoknak tilos az 50% -nál nagyobb hematokrit értéket elérni . De ezt a határt megkerülik bizonyos kerékpárosok, akik pontos adagolással vagy a vért hígító injekciókkal ellenőrzik hematokritjukat.
Ezenkívül a tudósok nem tudják igazolni az EPO bevitelét 50% -nál nagyobb hematokrittal, mert a hematokrit 40 és 54% között megtalálható az EPO-val nem kezelt embereknél.
A hematokrit meghatározása citometriával történik .