Benzodiazepin | |
A benzodiazepinek fő szerkezete. Az „R” címkék az oldalláncokat jelölik , ezzel biztosítva a különböző benzodiazepinek tulajdonságait. R7 az esetek többségében klóratom. Fluor- vagy klóratom hozzáadása R2 '-ben növeli a benzodiazepin hatásainak hatékonyságát, és olyan mellékhatásokat okoz vagy hangsúlyoz , mint az anterográd amnézia . | |
Azonosítás | |
---|---|
IUPAC név | 5-fenil-1 H- 1,4-benzodiazepin-2 ( 3H ) -on |
PubChem | 76175 |
Egység SI és STP hiányában. | |
A benzodiazepin ( BZD ) a szerves vegyületek olyan csoportja, amely ciklikus benzolt tartalmaz, amely egy diazepinnel van kondenzálva . A tienodiazepinek szintén a benzodiazepinek közé vannak besorolva , amelyek a benzolgyűrűvel ellentétben tioféngyűrűvel rendelkeznek .
A pszichotróp gyógyszerek egy csoportja , köznyelven szorongásoldók, a szorongás , az álmatlanság , a pszichomotoros izgatás , a görcsök , a görcsök vagy az alkoholelvonási szindróma összefüggésében alkalmazott gyógyszerek . Főleg szorongásoldóként használják , kevésbé hipnotikus tulajdonságaik miatt , ahol a hasonló hatású, nem benzodiazepineknek nevezett molekulákat rövid hatásuk miatt előnyösebbek és kevésbé kedveznek a maradék reggeli hatásoknak. Három másik hatásuk is van: antiepileptikumok , amnézia és izomlazítók .
A benzodiazepinek a GABA A receptorok pozitív modulátorai . Amikor a természetes úton előállított GABA (vagy más agonista, például alkohol ) kötődik receptoraihoz, a célsejtek válasza fokozódik.
A használatukkal járó kockázatok azt jelentik, hogy ezek szerepelnek a pszichotróp anyagok listáján Franciaországban. Bár szerepelnek az 1971-es pszichotróp termékekről szóló egyezményben , nem sorolják őket oda ugyanabba az osztályba, mint a legtöbb kábítószer . Összességében elmondható, hogy a benzodiazepinek hosszan tartó alkalmazása ( hipnotikus gyógyszerek esetében több mint négy hét, szorongásoldók és izomlazítók esetében legfeljebb három hónap) problémás a szokás , a tolerancia és a fizikai és pszichológiai függőség megjelenése, valamint a fogyasztás abbahagyása esetén az elvonási szindróma miatt. visszapattanó jelenség megjelenésének kockázatával .
A benzodiazepinek csak orvosi rendelvényre kaphatók. Többnyire mérgező anyagokként szerepelnek az I. listán. Az eltérítésre leginkább hajlamos benzodiazepinek (klonazepám, dikálium-klórazepát, midazolám) részben követik a kábítószer-előírásokat, vagyis: maximális vényidő 28 nap, biztonságos vény, vény teljes egészében ... Néhányat még a visszaélésből is kivontak, mivel jelentős visszaélési lehetőség rejlik benne. A " benzodiazepinekkel való visszaélés (in) " kifejezés magában foglalja a gyógyszer nem gyógyászati felhasználását, elsősorban a szabadidős célú benzodiazepinek fogyasztását. A benzodiazepinek azon gyógyszerek közé tartoznak, amelyek receptjeit Franciaországban hamisítják leginkább.
A benzodiazepin osztály első molekulája az 1960-as években jelent meg ; ez a klordiazepoxid (Librax), és véletlenül fedezték fel, mint sok kábítószert. Az 1960-as években sok különlegesség jelent meg.
A közép -1950s , Leo Stembach egy farmakológus kivándorolt alatt a második világháború , és a munka a Hoffmann-La Roche a kinolin -származékok a termelés festékek, szintetizált első benzodiazepin: klórdiazepoxid (Librium). Mivel a kutatási program során kapott számos molekula többségének nincs farmakológiai aktivitása, Leo Sternbach úgy döntött, hogy felhagy az ezekkel a termékekkel való kísérletezéssel. Egyik tanítványa, Earl Reader azonban ezeket a molekulákat tesztek alá vonja. Ebben az összefüggésben mutatta Lowell Randall 1957 áprilisában nyugtató , izomlazító és görcsoldó tulajdonságait, és azonnal hangsúlyozta hatékonyságát és jó toleranciáját in vivo . Ben szabadalmat nyújtottak be 1958. májusolyan gyógyszer esetében, amely a gyógyszeripar történelmének egyik hatalmas kereskedelmi sikere lesz: a Librium (klordiazepoxid). A klordiazepoxidot és a diazepámot a Hoffmann-La Roche forgalmazta Valium kereskedelmi néven 1963-ban, és ezek voltak a két legjobban eladott gyógyszer.
A benzodiazepinek trónra kerülése a barbiturát receptek csökkenéséhez vezetett , és az 1970-es években nagyrészt lecserélte a régi gyógyszereket nyugtatókra és altatókra .
Az ezt követő években más benzodiazepinek kerültek forgalomba, például klorazepát (Tranxene), lorazepam (Témesta, Ativan), oxazepam (Seresta, Serax) vagy akár bromazepam (Lexomil, Lectopam). Impulzív viselkedés, például lopás vagy más jogsértések a törvény , szintén része a „paradox” reakciók benzodiazepinek és már szerepel a szakirodalomban a korai 1960-as években , amikor az első benzodiazepinek megérkezett. Ezek az új gyógyszercsoportok optimizmust keltettek a klinikai szakmában, de gyorsan vitát vetettek fel; különösen az 1980-as években érzékelték a függőség kockázatát .
Használatuk gyorsan versenybe szállt a barbiturátokkal , elavulttá téve őket, mert mérgezőbbek voltak, és veszélyes mellékhatásokkal járó függőségeket okoztak, jelentős túladagolás kockázatával. Manapság a barbiturátokat csak marginálisan írják elő anksiolitikus vagy hipnotikus célokra (bár különösen az altatásban továbbra is széles körben alkalmazzák őket), mivel az orvosi szakma előnyben részesíti a benzodiazepineket, amelyek még akkor sem mérgezőek, ha a betegek visszaélnek velük.
Az álmatlanság kezelését illetően a benzodiazepinek kevésbé használtak, mint az imizopiridinek és a ciklopirrolonok, a nonbenzodiazepin molekulák, bár szerkezetileg hasonlóak a benzodiazepinekhez, amelyek magukban foglalják a zolpidemet (Stilnox), a zaleplont és a zopiklont (Imovane, Rhovane).
A GABA a fő neurotranszmitter- gátló központi idegrendszer . A kötődés és a receptorai indukál a beáramló klorid ionok , amelyek hiperpolarizálja a membrán a neuron . A benzodiazepinek a GABA helyéhez kapcsolódó helyhez kötődnek, és fokozzák a GABA vagy más agonista (például alkohol ) általi aktiválódásukat követő hatásokat . Pontosabban, ezek a termékek amplifikáló hatást fejtenek ki a GABA-A- alfa-1, 2, 3 és 5 receptor altípusokon , és nem mutatnak szelektivitást egyes altípusokhoz képest másokkal szemben. Csak bizonyos rokon termékeknek van szelektívebb hatása, mint például a zolpidem (alfa-1 receptorok) és az etifoxin (alfa-2 és 3 receptorok), így specifikusan hipnotikus vagy szorongásoldó profilt adnak nekik.
Ezt pozitív alloszterikus modulátor hatásnak nevezzük . Ugyanazon mennyiségű GABA esetében az ioncsatorna nyitási frekvenciája nagyobb lesz, ami lehetővé teszi a negatívabb töltésű kloridionok átjutását és ipso facto erősebb gátlást. A barbitaltól eltérően a benzodiazepinek nem GABA agonisták, és nem közvetlenül aktiválják ezt a gátlási csatornát. Csak erősítik természetes aktivitását, ami korlátozza a túladagolás kockázatát.
A benzodiazepinek számos farmakokinetikai jellemzővel rendelkeznek.
Legtöbbjük gyorsan eloszlik és felszívódik (<90 perc) ( diazepám , alprazolám stb.), Míg másoknak különböző okok miatt késik a cselekvés, és félig hosszabb az élettartam.
Néhány benzodiazepin változatlan formában ürül a vizelettel, mások pedig biotranszformáción és katabolizáción mennek keresztül a P450 alcsoport enzimjei, például a CYP 3A4 révén.
A benzodiazepineket általában eliminációs felezési ideje alapján különböztetik meg. Így különböző jelzések vannak; A rövid felezési idejű anxiolitikumok általában az álmatlanság kezelésére szolgálnak, miközben megőrzik az alvást a maradék hatás, a grand mal epilepticus vagy az átmeneti szorongásos állapotok korlátozásával, míg a hosszabb felezési idejű molekulák elsősorban a szorongás napi kezelésére szolgálnak ( korlátozott ideig), az elvonás kezelésére (alkohol, benzodiazepinek, opiátok). Ezeknek a benzodiazepineknek általában aktív metabolitjaik vannak, amelyek szintén hosszú felezési idővel rendelkeznek.
A különböző benzodiazepinek közötti strukturális hasonlósághoz kapcsolódó metabolikus konvergencia is fennáll.
Körülbelül ötven benzodiazepint forgalmaznak az egész világon, ezek közül tizennyolc jelenleg Franciaországban található. A benzodiazepinek táblázatában félkövér betűkkel szerepelnek.
A következő anyagok nem benzodiazepinek, de hasonló hatással bírnak, mint a benzodiazepinek altatók és szorongásoldók. Ezek az úgynevezett „benzo- mint ”, és osztályába tartoznak az altatók / szorongásoldó:
Van olyan szorongásoldó szer, amely a Vidal szótár szerint a benzodiazepinek ismert mellékhatásai (szedáció, amnézia, izomrelaxáció és görcsgátló tulajdonságok) nélkül szorongásoldó hatású lenne, és emellett nem váltana ki tolerancia vagy függőség jelenségét. Ezt a gyógyszert buspironnak (Buspar) nevezik, és a jelentések szerint jó kezelés a szorongás kezelésére olyan embereknél, akik soha nem használtak benzodiazepineket.
Vannak olyan kísérleti molekulák, úgynevezett nonbenzodiazepinek vagy x-gyógyszerek, amelyek ugyanolyan tulajdonságokkal bírnak, mint a benzodiazepinek, mivel a GABA A receptorra hatnak , de kémiai szerkezetük nem hasonlít a benzodiazepinekre.
Mások a béta-karbolin családból származnának, amely a GABA A receptorokkal ellentétes hatással ellentétes hatást fejtene ki, mint a benzodiazepinek: vagyis szorongásos (pánikrízisek kiváltására képes) és bizonyos körülmények között megkönnyíti a tanulást . állatoknál. Nagy dózisban nagyon súlyos mellékhatásokat mutatnak be, ami tiltja azok használatát az embereknél.
A benzodiazepinek az ideges állapot zsibbadását jelentik . A szorongás állapota önmagában nem biztos, hogy rendellenes, a test érzelmi és fiziológiai reakciója a riasztási helyzetre nagyon tág értelemben. Amikor a szorongás elsöprővé válik, és tartósan vagy szakadatlanul jelentős szenvedést okoz az egyén számára, az ebből eredő tünetek rokkantsá válhatnak. A benzodiazepinek ennek a szorongásos állapotnak az elzárásával csökkentik vagy megszüntetik ezeknek a tüneteknek az egészét vagy egy részét. A benzodiazepinek semmilyen módon nem javallják a szorongás okait.
A benzodiazepinek antidepresszánsként történő alkalmazása nem megfelelő. Az egyszerűsített skálán: depressziós állapot - normális állapot - szorongó állapot, a benzodiazepinek egy szorongó állapot korrektoraként helyezkednek el, ezért inkább a depressziós állapotra hajlamosak. A benzodiazepinek, különösen „ depresszáns ” ( csökkentők ).
A benzodiazepineket néha amnézia kiváltására használják traumatikusnak érzett eljárásokban (pl. Kardioverziók , intubációk , funkcionális felfedezések, műtétek). Görcsrohamok kezelésére is használják őket , például az epilepsziás rohamok során . Ez a helyzet a diazepámmal (Valium) vagy a klonazepámmal (Rivotril). Ez utóbbi egyetlen hivatalos javallata az epilepszia vagy a fokális rohamok kezelése, bár nagyon gyakran alvási rendellenességek esetén vagy egy neuroleptikum kombinált hatásának erősítésére írják fel.
A benzodiazepinek néha eltérnek izomlazító hatásuk miatt . Az izomlazító hatást gyakran az izom kontraktúrával járó bizonyos fájdalmak, például torticollis vagy derékfájás kezelésére keresik. Ezután előnyösen tetrazepámot alkalmazunk .
A benzodiazepinek premedikációban alkalmazhatók a kemoterápia által kiváltott várható hányás során: Lorazepam (Temesta), Clonazepam (Rivotril), Alprazolam (Xanax).
Az adagok benzodiazepintől függően jelentősen változnak, ezért nem lehetséges a benzodiazepin egyik adagját közvetlenül a másikra átvinni.
Ezeket a molekulákat széles körben használják: Franciaországban ezeket a gyógyszereket a lakosság közel 7,5% -ának írják fel, nőknél valamivel többet és a receptek háromnegyedében 6 hónapot meghaladó időszakokra. Nagyjából azonos adatok találhatók Hollandiában. Ritkább az Egyesült Államokban, ahol a felnőtt lakosság kevesebb mint 4% -a használ ilyen típusú gyógyszert.
A 65 évnél idősebb embereknél alig minden harmadik ember kapja meg őket Franciaországban, és minden negyediket Kanadában. Sokkal kevésbé adják őket Spanyolországban és Ausztráliában, bár a vény általában növekszik.
A benzodiazepineknél gyakori mellékhatások lehetnek fiziológiásak : álmosság , delírium, amely magában foglalja a zuhanás vagy baleset kockázatát, ataxia , memória- vagy koncentrációromlás, kóma , az alvási ciklusok zavara az alvás lassú és álmodozásának megszüntetésével, megszokás (tolerancia), visszavonás szindróma a használat abbahagyásakor, légzési elégtelenség (ha intravénásan adják be gyorsan és nagy adagokban), valamint az izmok és a torok hipotóniája , ami kényelmetlenséget okozhat a légzésben vagy a rossz fordulat kockázatát okozhatja.
Egyéb tünetek, ezúttal pszichés és pszichés tünetek : függőség (függőség), személyiségváltozások vagy depressziós állapot , hosszú távú alkalmazással és paradox hatással (a hosszú távon felírt benzodiazepinek paradox módon szorongást és depressziót okozhatnak . 'Álmatlanság). Rövid felezési idejű benzodiazepinek szedése fokozza a szorongás kockázatát, mivel az adagok között elvonási jelenség jelenik meg.
Ha vita alakult ki a hosszú távú alkalmazás és az Alzheimer-kór közötti összefüggésről, a nagy mintán végzett első tanulmány érvénytelenítette ezt a hipotézist.
Bizonyos molekulák felelősek lehetnek olyan súlyos nemkívánatos hatásokért, amelyek nem azonosak ugyanazon kémiai osztályba tartozó másokkal. Ez a helyzet a tetrazepámmal, amelynek Franciaországban 2013. július 8. óta már nincs forgalomba hozatali engedélye (forgalomba hozatali engedélye). Valójában felismerhetjük a tetrazepamot, egy olyan terméket, amelyet Franciaországban nagyon széles körben írtak fel (kb. 2010), 1616 káros hatás esetleges felelőssége, amelyek közül 648 súlyos volt. Ezek fele bőrhatás. Ezekben az esetekben a tetrazepám beszámíthatósága erős, és a Nemzeti Farmakovigilanciai Bizottság 2012-es ajánlása az volt, hogy visszavonja a termék engedélyét Franciaországban, vagy egy csipetnyi idő alatt legfeljebb három napra korlátozza a használatát.
A benzodiazepinek okozzák és súlyosbítják az alvási apnoét, növelve a légzésmegállás időtartamát és gyakoriságát. A 19 órakor bevett Lexomil egynegyede megduplázza a légzőszervi események számát és időtartamát. Ezek az alvás során ismétlődő apnoék elősegítik a demenciát.
A kezelt egyének körülbelül 5% -át érintő paradox reakciók . Ezek a reakciók súlyosbíthatják az epilepsziát ebben a rendellenességben szenvedőknél, és tünetek megjelenését vagy súlyosbodását okozhatják, beleértve az álmatlanságot , szorongást ( pánikbetegség és generalizált szorongásos rendellenességek), idegességet / izgatottságot, fóbiákat ( agorafóbia , szociális fóbia , irracionális félelmek), hipomanikus állapotot , izgalmat (hiperaktivitás), agresszivitás (ellenségesség, irracionális düh ), izomgörcsök - az önállóan mozgó lábak / karok szindróma , remegés - és rémálmok , nagyon eseménydús álmok.
A benzodiazepinek használata kényes a függőség (in) és a tolerancia kockázata miatt . A függőség vagy a tolerancia telepítése egyénenként nagyon eltérő. A tolerancia a másik fő tényező a szorongás vagy az álmatlanság súlyosbodásában a benzodiazepinek szedése alatt. A tolerancia az a mechanizmus, amellyel az agy hozzászokik a gyógyszer hatásához, ami arra készteti a beteget, hogy növelje az adagokat a kezdeti hatás elérése érdekében.
Bizonyos termékeket, köztük a benzodiazepineket, néha hosszú távon használják, és vényüket megújítják. A kezdeti haszon ekkor már nem fordulhat elő, és a káros hatások , kockázatok és a költség-haszon arány kedvezőtlenné válnak.
A „NYITVA” kutatóközpont kanadai fejlődő deprescribing algoritmusok :
A benzodiazepinekkel történő kezelés abbahagyása fokozatos (a progresszió intenzitása vita tárgyát képezi) és orvosi felügyelet mellett történik. Ha intenzív megvonási szindróma lép fel, célszerű visszatérni az előző adagra; különben a néha intenzív megvonási szindróma több mint hat hónapig tarthat.
A megvonási szindróma megfigyelhető azoknál az egyéneknél, akik hirtelen abbahagyják a benzodiazepint. A megvonási szindróma benzodiazepinek egy iatrogén betegség . A hirtelen visszavonás (in) tilos, mert etikus szükség van a megvonási tünetek megelőzésére vagy enyhítésére, különösen a melléképületekben, nagy adagokban, amelyek gyakran súlyosak, életveszélyesek lehetnek. A krónikus benzodiazepin-fogyasztóknál az elvonási szindróma megjelenési gyakorisága 15 és 26% között van, de a gyakoriság a kezelés időtartamával növekszik (3 évnél hosszabb kezelés esetén körülbelül 80%). A megvonási tünetek közé tartozik a szorongás és szorongás, álmatlanság , idegesség, ingerlékenység, pánik szindróma, agorafóbia , izomfájdalom, emésztőrendszeri rendellenességek, különösen bélzavarok, különféle érzékszervi és motoros tünetek, valamint memóriazavar és kognitív zavar. Az elválasztás időtartama egyénenként változik. Ezt a benzodiazepin napi adagjának fokozatos csökkentésével hajtják végre. Az angolszászok "Tranx" csoportokat hoztak létre, amelyek összehasonlíthatók az alkoholisták vagy drogosok támogató csoportjaival . A betegek 10-15% -ában az elvonási tünetek csak több hónap, vagy akár több év elteltével tűnnek el, ezt elhúzódó elvonási szindrómának nevezik .
Szerint a P r Malcolm Lader: „Néhány ilyen csoportok az áldozatok nyugtatók dokumentálni tudja az emberek, akik még mindig elvonási tünetek tíz évvel a leállás után. " . Azt is hozzáteszi, hogy a betegek 5% -a, akiknek benzodiazepineket írtak fel, "paradoxnak" nevezett pszichés reakciókkal reagálnak .
Az angolszász tanulmányok a benzodiazepinektől függő betegek körülbelül 50% -a visszavonása után visszanyerje egészségét. Körülbelül 25% látja nagyon jelentős hasznot az elválasztás után, bár néhány következmény szinte mindig pszichológiai vagy neurológiai következményekkel jár. A kezelés időtartama és az elvonási tünetek megjelenése közötti összefüggés erős lenne . Az amerikaiak több mint egy hónapos időtartamra javasolnak receptet. Franciaországban a benzodiazepin nem írható fel három hónapnál tovább. A benzodiazepinek rendszeres használata néhány hét vagy néhány hónap elteltével már nem hatékony.
A P r Edward Zarifian sajnálja, hogy ezeket a gyógyszereket "olyan felhasználóknak osztják szét, akik nem feltétlenül szenvednek pszichiátriai betegségekben bármikor, bármikor és bármiért. " Elmondása szerint a felelősek ezért a helyzetért Franciaországban orvosok.
Egy tanulmány azt mutatja, hogy a visszaesési arány nagyobb, ha rövid felezési idejű benzodiazepinből való kivonást követnek, szemben a hosszú felezési idővel. Heather Ashton azt tanácsolja, mielőtt kivonja a benzodiazepint, és hosszabb felezési idejű benzodiazepinre vált, hogy csökkentse az elvonási tünetek gyakoriságát és súlyosságát. Heather Ashton egy online kereshető kézikönyv szerzője a benzodiazepin-használók számára, akik abba akarják hagyni a kezelésüket.
A benzodiazepin megvonási szindróma az újrakezdések 80-95% -áért felelős.
A benzodiazepinek (in) túladagolása többé-kevésbé kifejezett légzést okoz. Ez antagonizálható a flumazenillel (Anexate). Használatukat előnyben részesítik a barbiturátok , a metakvalon vagy a halogénezett érzéstelenítők helyett, ez az ellenszer megléte miatt.
A flunitrazepámról szóló 1996-os tanulmány a következő következtetésekre jutott: „A Rohypnol kemény drog, heroinpótló és erős amnéziás szer. Ez a termék amnéziája és gátló ereje miatt veszélyes. Ennek a terméknek már nincs helye a terápiában. "
Egy másik, a brit kormány által 2006-ban megrendelt tanulmány a benzodiazepineket a hetedik legveszélyesebb gyógyszerként sorolta fel.
Egyes országokban több benzodiazepin szerepel a gyógyszerek I. listáján, és csak a 20 mg Tranxene (nem 10 mg ) és az 1 mg flunitrazepam (Rohypnol) dobozok követik a kábítószerek kiadásának eljárásait (dekondicionálás, bemutatási idő ..).
Az altatókra és nyugtatókra vonatkozó francia szabályozás a 1991. október 7hipnotikus és / vagy szorongásoldó tulajdonságokkal rendelkező mérgező anyagok I. listáján szereplő anyagok listájának megállapítása, amelyekre az előírás időtartama csökkent (korábbi A. táblázat). Mivel 2012. január 2A Rivotrilt ( klonazepám ) csak a kezdeti biztonságos kórházi receptre írják fel a neurológiai és gyermekgyógyászati szakemberek.
Az Egyesült Államokban a flunitrazepam (Rohypnol) és a bromazepam (Lectopan) kábítószer, és nem állnak rendelkezésre.
A Belgium , a kínálat a benzodiazepinek is kiadható. A flunitrazepam (Rohypnol) szintén szabályozott anyag, hasonlóan a kábítószerekhez . Csak az 1 mg-os forma engedélyezett (a 2 mg-os forma tilos).
A svájci tartalmazó készítményeket benzodiazepinek csak receptre kapható. A flunitrazepam (Rohypnol) szabályozott anyag. Csak az 1 mg-os forma engedélyezett.