Az antibiotikum (a görög anti : "ellen" és bios : "élet") egy természetes vagy szintetikus anyag, amely elpusztítja vagy gátolja a baktériumok szaporodását . Az első esetben baktericid antibiotikumról , a második esetben bakteriosztatikus antibiotikumról beszélünk . Ha az anyagot külsőleg használják baktériumok elpusztítására érintkezéskor, akkor ez nem antibiotikum, hanem antiszeptikus .
Az antibiotikum dózisától függően lehet baktericid és bakteriosztatikus is.
A meglévő antibiotikumok közül sok természetes mikroorganizmusok által előállított molekulákból áll: gombák vagy más baktériumok. Ez utóbbiak azért termelik őket, hogy megszüntessék azokat a versengő baktériumokat, amelyekkel a biotópjukban versenyeznek . A humán terápiában azonban csak kis számú természetes antibiotikum használható a szervezetben való hozzáférhetőség vagy káros hatások miatt. A piacon napjainkban nagyon sok molekula szintetikus molekula, függetlenül attól, hogy természetes antibiotikumból származik-e, különösen azért, hogy megkerülje a rezisztencia problémáit.
Az antibiotikumok meghatározott módon hatnak a baktériumokra, blokkolva fejlődésük lényeges szakaszát: sejtfaluk szintézise , DNS , fehérjék vagy energiatermelés stb. Ez az elzáródás akkor következik be, amikor az antibiotikum hozzákapcsolódik célpontjához, a baktériumok molekulájához, amely részt vesz ezen alapvető anyagcsere-folyamatok egyikében. Ez az interakció az antibiotikum és a célpont között nagyon szelektív, specifikus a baktériumokra, és ezek a vegyületek általában nem aktívak sem gombákon, sem vírusokon . Vannak más molekulák, amelyek aktívak az ilyen típusú fertőző ágensekben, úgynevezett antimikotikumok vagy vírusellenes szerek , az antibiotikumoktól eltérően.
Az antibiotikumok elterjedése a második világháború után a XX . Század egyik legfontosabb terápiás előrelépése volt . Az antibiotikum-kezelések több mint tíz évvel meghosszabbították a várható élettartamot, jobban, mint bármely más orvosi kezelés. Egyes antibiotikumok általános alkalmazása, sőt visszaélése, beleértve a megelőző, gyógyító kezelést vagy étrend-kiegészítést az állati takarmányokban , a halgazdaságokban , az állat- és humángyógyászatban, vagy növényvédő szerekként a növények kezelésére (a tűzeset ellen) , például) vezetett be szelekciós nyomás , ami ahhoz vezetett, hogy a fejlesztés a populációk antibiotikum-rezisztens mikroorganizmusok és egy általános csökkenése a terápiás hatékonyság. Kórházi környezetben ez a kórházi kockázat növekedéséhez vezet , mivel bizonyos, különösen rezisztens csírákkal szemben nincs megfelelő kezelés.
Egyszerűsítve az antibiotikum az orvosi területen "természetes vagy szintetikus eredetű szerves kémiai anyag, amely alacsony koncentrációban gátolja vagy elpusztítja a patogén baktériumokat, és szelektív toxicitással rendelkezik" . A szelektív toxicitás alatt azt értjük, hogy ez utóbbi specifikus a baktériumokra, és hogy az antibiotikum molekula nem befolyásolja a fertőzött gazdát, legalábbis a kezeléshez használt dózisokban.
Általánosabban elmondható, hogy a mikrobiológusok és vegyészek számára az antibiotikum antibakteriális anyag.
Ebben a meghatározásban voltak olyan eltérések, amelyek különböznek a szelektív toxicitás, a mikrobiális eredet és a csak baktériumokra való korlátozás fogalmának jelenlétében vagy hiányában.
Az antiszeptikumok nem antibiotikumok. Feladatuk maximum baktériumok (baktériumok, gombák, vírusok) elpusztítása, hatásmódjuk nem specifikus, csak helyileg alkalmazzák külső alkalmazásban, és rosszul használtak (például túl koncentráltak) károsodást és / vagy késleltetést okozhatnak gyógyulás.
Az antibiotikumok általában nem aktívak a vírusok ellen . A vírus elleni termék vírusellenes . A folyamatban lévő tanulmányok azonban bizonyos esetekben bizonyos antibiotikumok bizonyos hatékonyságát mutatják be, például a teicoplanin hatását az Ebola vírus betegségére .
Az első azonosított antibiotikum a penicillin volt . Ha a végén a XIX E század Ernest Duchesne felfedezték a gyógyító tulajdonságait Penicillium glaucum , a penicillin felfedezése az, hogy a hitel a Sir Alexander Fleming , aki észrevette a 1928 hogy melyek azok a bakteriális tenyészetek elfelejtett dobozokban volt szennyezett a kísérletek padszomszédja a Penicillium notatum gombát vizsgálja, és hogy ez gátolta a szaporodást. De ennek a felfedezésnek a jelentőségét, következményeit és orvosi felhasználását csak újrafelfedezése után, a két nagy háború között értették meg és dolgozták fel, különösen Howard Walter Florey , Ernst Chain és Norman Heatley ( fr ) 1939-es munkáját követően .
1932-ben Gerhard Domagk a Bayer AG Prontosil cégnél kifejlesztette az első szintetikus antibiotikumot , a szulfonamidot . Azonban ezt követően a Pasteur Intézetben , az Ernest Fourneau által irányított terápiás kémiai laboratóriumban felfedezték a szulfanilamid - a Prontosil hatóanyaga - antibiotikum tulajdonságait ( Jacques és Thérèse Tréfouel , Federico Nitti és Daniel 1935-ben jelentették meg Bovet ), amely hatékonyan megnyitja az utat a szulfonamid terápia előtt . Ez az első szintetikus antibiotikum új utat nyitott sok olyan betegség elleni küzdelemben, amelyeket korábban gyógyíthatatlannak tartottak.
René Dubos 1939-ben izolálta a tirotricint (a tirocidin és a gramicidin keverékét ) a Bacillus brevis-ből , amelynek antibakteriális hatását megfigyelte. Ennek a felfedezésnek a jelentősége nem annyira terápiás, mint elméleti volt: ha valóban a gramicidin volt az első kereskedelmi forgalomba hozott antibiotikum, akkor annak alkalmazása helyi alkalmazásra korlátozódott - helyileg -; Az intravénásan mérgező gramicidin viszont nagyon hatékonynak bizonyult a második világháború alatt a sebek és fekélyek gyógyításában. Mint maga Howard Florey később emlékeztetett rá, a gramicidin felfedezése döntő lépés volt, mivel ösztönözte a penicillin terápiás alkalmazásával kapcsolatos kutatásokat, amelyek eddig számos csalódástól szenvedtek.
1944-ben Selman A. Waksman , Albert Schatz és E. Bugie felfedezték a sztreptomicint , az első antibiotikumot, amely hatással volt Koch bacillusára , ezáltal lehetővé téve a tuberkulózis kezelését . 1952-ben, a marketing alá Ilosone márka az eritromicin , az első ismert makrolid, újonnan izolált JM McGuire, a cég Eli Lilly . 1956-ban felfedezték a vankomicint . Ezután követték a kinolonok fejlődését 1962-től és származékaik, a fluorokinolonokat az 1980-as években.
Az 1970-es évek elején az antibiotikumok kutatása erőteljesen lelassult, az akkori terápiás arzenál lehetővé tette a legtöbb bakteriális fertőzés hatékony kezelését.
Egyre nagyobb ellenállás megjelenése módosítja ezt a képet, és ösztönzi a munka folytatását. 2000-ben a linezolid (jóváhagyta az FDA a2000. április 18) megjelent az amerikai piacon. A linezolid a vegyületek új osztályának, az oxazolidinonoknak felel meg. 20 év alatt ez az első alkalom, hogy új gyógyszercsoportokat vezetnek be a gyógyszerkönyvbe.
Világszerte fél évszázad alatt az antibiotikumok több mint tíz évvel, minden más kezelésnél nagyobb mértékben megnövelik azok számát, akik hozzájutnak hozzájuk. Ehhez képest egy olyan gyógyszer, amely a rákos megbetegedések 100% -át gyógyítaná meg , csak öt évvel növelné a várható élettartamot .
Különösen az antibiotikumok nyújtottak hatékony kezelést a legfontosabb fertőző bakteriális betegségek többségében. Az oltással kombinálva nagyrészt hozzájárultak a súlyos járványos betegségek felszámolásához, legalábbis a fejlett országokban: tuberkulózis , pestis , lepra , tífusz , tífusz ... A rehidráció mellett kolera esetén is alkalmazzák őket . .
Több mint 10 000 ismert antibiotikum molekula található (lásd az antibiotikumok felsorolását ), amelyek többsége természetes termék, amelyeket prokarióták , gombák , magasabb rendű növények, állatok vagy zuzmók szintetizálnak .
Az antibiotikumok hatásának elve abban áll, hogy szelektíven blokkolják a mikroorganizmusok túléléséhez vagy szaporodásához elengedhetetlen mechanizmus egy szakaszát . Az antibiotikum által megcélzott mechanizmus leggyakrabban a baktériumokra jellemző, és nincs megfelelője az eukariótákban és különösen az emberekben. Ideális esetben tehát az antibiotikum megöli vagy blokkolja a baktériumok szaporodását, de nincs hatása a kezelt beteg sejtjeire. Van tehát néhány fő hatásmechanizmus-család az antibiotikumok számára, ami lehetővé teszi az alábbiakban ismertetett főbb osztályokba történő csoportosítást.
Egyes baktériumokat egy fal véd a külső környezettől , amelynek a baktériumok szétválásakor növekednie kell. Ez a fal különösen egy többé-kevésbé vastag peptidoglikán réteget tartalmaz, amely aminosavakat és cukrokat tartalmazó specifikus polimer . Van egy szintetikus gép, amely gyártja ennek a falnak az alkatrészeit, és amely enzimekből és szállító rendszerekből áll, amelyek az alkatrészeket a sejtfelszínre szállítják.
Van egy sor antibiotikum, amely blokkolja ennek a gépezetnek a különböző szakaszait. A fal szintézisének blokkolása erősen gyengíti a baktériumok külső burkolatát, amelyek nagyon érzékenyek a sejtek lízisét okozó külső stresszekre ( ozmotikus nyomás , hőmérséklet, mechanikus stressz) . In vitro ezeket a sejteket fal nélkül is fenntarthatjuk ozmotikus stabilizátorral, majd protoplasztot kapunk .
Ezek az antibiotikumok az extracelluláris célpontokra hatnak. Ezért nem kell belépniük a sejtbe, ami érzéketlenné teszi őket a permeabilitáshoz vagy a kiáramláshoz kapcsolódó rezisztencia mechanizmusokkal szemben (lásd alább). Másrészt általában csak a csírák termesztésében aktívak. A nyugalmi baktériumokat (amelyek nem osztódnak) nem zavarja ezeknek a molekuláknak a hatása, mivel a peptidoglikán csak a sejtnövekedés során termelődik, hogy alkalmazkodjon a sejtosztódást megelőző térfogatnövekedéshez.
Az ilyen hatásmódú fő antibiotikumok megfelelnek a béta-laktámok ( penicillinek és cefalosporinok ) családjának . Ezek a peptidoglikán szintézis gépezetének enzimeire hatnak, amelyeket ezért „ penicillin-kötő fehérjéknek” (PBP) neveznek .
A baktérium sejtfal szintézisét gátló antibiotikumok kategóriája többek között a következőket tartalmazza:
A megléte intakt plazma membrán szükséges baktériumok túlélési. Szerepe kettős, egyrészt lehetővé teszi a citoplazma belsejében szükséges metabolitok és ionok megkötését , másrészt lehetővé teszi a sejt belseje és külseje között a légzési lánc és a Krebs-ciklus és amely lehetővé teszi a sejtek energia tárolását. Ez a protongradiens táplálja az ATP-t előállító ATP-szintázt . A membrán átjárhatatlanságának bármilyen zavara megszakítja ezeket a korlátozásokat, a kemioszmotikus energia eloszlik, és a citoplazma tartalma az extracelluláris közegbe szivárog. Számos antibiotikum molekula hat a sejtmembránra, vagy detergensként hatva a lipideket, vagy pedig pórust (lyukat) képezve a membránban, amely lehetővé teszi a sejtvegyületek távozását.
Ezen baktériumok sejtmembránját támadó vegyületek között megtalálhatjuk:
A nukleinsavak, a DNS és az RNS szintézise elengedhetetlen a sejtek számára, nélküle a sejtosztódás és a fehérjetermelés lehetetlen. Számos vegyület képes közvetlenül vagy közvetve blokkolni ezeket a nukleinsav-bioszintetikus utakat, és ezért antibiotikus aktivitással bír.
A baktériumoknál a kromoszóma (k) gyakran kör alakúak, és egy adott topológiai állapotban találhatók, amelyet negatív szupertekercselés jellemez. Ez a negatív szupertekercselés elengedhetetlen a DNS-replikációhoz (és az RNS-transzkripcióhoz is), és a baktériumok DNS-ére jellemző. A DNS-giráz vezeti be ezt a negatív szupertekercset a DNS-be. Ez a topoizomeráz családból származó enzim elengedhetetlen a baktériumok túléléséhez, de az eukariótákban nincs megfelelője. Vannak olyan antibiotikumok, amelyek blokkolják a DNS-giráz hatását, ezek az aminokumarinok és a kinolonok . Újabban ez utóbbiakat kiszorították a fluorokinolonok , szintetikus molekulák, amelyek lehetővé teszik a kinolonokkal szembeni rezisztencia mechanizmusainak megkerülését.
Más molekulák gátolják a DNS-replikációt azáltal, hogy kovalens hidakat vezetnek be a szomszédos bázisok közé, akár ugyanazon a szálon, akár a DNS két szála között. Ezek a hidak deformálják a DNS-t, megakadályozhatják a szálak megnyílását és blokkolhatják a DNS-re ható különböző enzimek működését. Ennek különösen az a következménye, hogy megakadályozza a replikációs villa és a replika progresszióját , ezért lehetetlenné teszi a replikációt.
Ezeket a molekulákat, mint például a mitomicint vagy az aktinomicint , bár vannak antibiotikus aktivitásuk a baktériumok ellen, emberben önmagában nem használják, mivel nem szelektívek, és az eukarióta sejtek DNS-ére is hatnak. Az a képességük, hogy áthidalják a DNS-ét, blokkolja saját sejtjeink replikációját is, ami antimitotikus tulajdonságokat is ad nekik az emberekben. Emiatt a rák kemoterápiájában alkalmazták őket .
Végül vannak a bakteriális RNS polimeráz specifikus inhibitorai, amelyek blokkolják a gének átírását és a messenger RNS-ek szintézisét. Ezen antibiotikumok közül különösen a rifampicint találjuk, amelyet manapság más antibiotikumokkal együtt alkalmaznak a tuberkulózis kezelésében.
A fehérjeszintézis elengedhetetlen folyamat az élő sejtekben . A központi fél a folyamatban, amelyben a hírvivő RNS van lefordítva a fehérje a riboszóma , a sejt organellum , amely felelős ezt a lépést. A baktériumok transzlációs mechanizmusának és riboszómáinak részletei jelentősen eltérnek az eukariótáktól. Nagyszámú antibiotikus molekula létezik, amelyek kihasználják ezeket a különbségeket, és képesek szelektíven blokkolni a fehérje transzlációját a baktériumokban, de az emberekben és az állatokban nem.
Valójában a terápiában ( forgalomba hozatali engedéllyel ) használt antibiotikumok körülbelül fele a bakteriális riboszómára irányul . Ezeket az antibiotikumokat több osztályba sorolják, különböző kémiai jellegűek és hatásmódosak. A legtöbben a riboszomális RNS- szel lépnek kapcsolatba . Végül néhány antibiotikum blokkolja a transzlációt azáltal, hogy gátolja a riboszómához kapcsolódó transzlációs faktorok hatását.
Az antibiotikumok másik fontos osztálya zavarja az esszenciális metabolitok termelését, blokkolva a sejtek különböző esszenciális alkotóelemeinek szintézisét: lipideket, aminosavakat, nukleotidokat.
Különösen fontos út, amely gyakran célzott, a folátszintézis ( B9-vitamin ) útja . Származékai, különösen a dihidrofolát és a tetrahidrofolát, részt vesznek a csoportok szénatommá (metil-, formil-) történő átvitelében és különösen a metilezési reakciókban . Ezek a reakciók elengedhetetlenek a timin és következésképpen a DNS szintéziséhez . Ezek a folátfüggő széntranszferek központi szerepet játszanak bizonyos aminosavak metabolizmusában is: metionin , glicin , szerin , ezért közvetett módon a fehérjeszintézisben.
Az antibiotikum-vegyületek több csoportja ennek a folátútnak a különböző szakaszait célozza meg:
A szulfonamidok és a szulfanilamid a p-amino-benzoesav vagy a PABA szerkezeti analógja . Ez utóbbi vegyület az egyik elem, amely részt vesz a folát szintézisében a baktériumokban és a növényekben. A szulfanilamid a dihidropteroát-szintáz inhibitora, és blokkolja a dihidrofolát szintézisét . A trimetoprim az útvonal alatt folyik azáltal, hogy gátolja a tetrahidrofolát szintézisét a dihidrofolát-reduktázból . A trimetoprim szelektív a baktériumok dihirdrofolát-redukciójára, és nem gátolja az emberi enzimet, ami lehetővé teszi terápiás alkalmazását antibiotikumként (ellentétben a metotrexáttal , amely gátolja az emberi dihidrofolát-reduktázt és rákellenes gyógyszerként alkalmazzák ).
Az ismert antibiotikumok ezrei közül csak valamivel több, mint száz hatékony és felhasználható orvosi alkalmazásra, ezért a modern gyógyszerkönyv része . A többiek túl mérgezőek, túl instabilak vagy elégtelen a biológiai hozzáférhetőségük az embereknél. A jelenleg alkalmazott antibiotikumok leggyakrabban természetes termékekből származó molekulák, amelyek szerkezetét kissé módosították terápiás tulajdonságaik javítása vagy az ellenállási problémák kijátszása érdekében. Megint másokat már nem használnak, mert a kórokozó baktériumok rezisztenssé váltak velük szemben, például a sztreptomicin, amelyet korábban tuberkulózis kezelésére használtak.
A terápiában alkalmazott antibiotikumok csaknem fele a bakteriális riboszómát célozza meg, és körülbelül egynegyede béta-laktám , amelyek a baktériumfal szintézisét célozzák meg. Ha megnézzük az előírásokat, azt látjuk, hogy a béta-laktámok (penicillinek és cefalosporinok) a legszélesebb körben alkalmazott antibiotikumok, különösen a háziorvosok körében. Franciaországban a napi meghatározott dózisok közel kétharmadát teszik ki, megelőzve a makrolidokat (~ 15%).
Bakteriális fertőzés esetén az alkalmazandó antibiotikum kiválasztása a paraméterek halmazától függ. Kétféle kritériumot kell figyelembe venni: azokat, amelyek magától a felelős csírától függenek, és azokat, amelyek a pácienstől és a fertőzés helyétől függenek. Az elsők a különböző antibiotikumok aktivitási spektrumához kapcsolódnak, valóban szükség van olyan molekulára, amely hatékony a fertőzésért felelős csírán, különösen multirezisztens baktériumok esetén. A második az antibiotikum és a páciens kölcsönhatását érinti. Ez vonatkozik például az antibiotikum azon képességére, hogy hatékonyan eljusson a fertőzés helyére , bizonyos antibiotikumokra allergiás talajra vagy az alkalmazott vegyület toxicitására (lásd alább).
A rendelkezésre álló különféle antibiotikumok aktivitási spektruma változó, némelyik aktívabb gram-pozitív vagy gram-negatív baktériumokon , aerob vagy anaerob csírákon vagy baktériumokon, amelyek képesek behatolni a fertőzött sejtek belsejébe. A hatékony antibiotikumok meghatározásához, különösen az első vonalbeli kezelés sikertelensége esetén, gyakran elvégeznek egy antibiotogram vizsgálatot : a felelős csírát egy Müller-Hinton agar edényben tenyésztik, amely több antibiotikum pelletet tartalmaz, amelyek többé-kevésbé gátolják. a mikroorganizmus fejlődése, amely lehetővé teszi a baktériumok érzékenységének összehasonlítását egy adott antibiotikummal.
Súlyos vagy nehéz fertőzések esetén szükség lehet antibiotikumok kombinációinak (poli-antibiototerápiák) alkalmazására. Ez különösen a tuberkulózis kezelésére vonatkozik, a Koch bacillusai által elért rezisztencia miatt, amelynél a kezdeti fázisban négyszeres terápiát alkalmaznak: izoniazid , rifampicin , pirazinamid és etambutol .
Végül a multirezisztens csírák fokozatos megjelenése miatt a legújabb generáció bizonyos molekulái a „nehéz” fertőzések kezelésére vannak fenntartva, ellenállva az első szándékban alkalmazott hagyományos kezeléseknek. Különösen igaz ez a karbapenemekre, például az imipenemre vagy az oxazolidinonokra, például a linezolidra . Ennek a korlátozásnak az a célja, hogy késleltesse az új vegyületekkel szembeni rezisztencia terjedését, és ezáltal meghosszabbítsa a rendelkezésre álló terápiás arzenál hatékonyságát.
Egy adott antibiotikum baktériumra kifejtett aktivitásának elemzése bizonyos számú kvalitatív és kvantitatív paraméter meghatározásához vezetett. Ezek közül az első az aktivitás spektruma, amely meghatározza azon baktériumfajok listáját, amelyekre az antibiotikum hat. A spektrum minden antibiotikumra jellemző, és az idővel változhat, miután a különböző baktériumfajokban új rezisztencia jelentkezett. Az antibiotikum-terápia másik fő fogalma a minimális gátló koncentráció vagy MIC (MIC a minimális gátló koncentrációhoz ). A gyakorlatban a CMI-t az antibiotikumok minimális koncentrációjaként határozzuk meg, amely a baktériumok teljes növekedését gátolja (bakteriosztázis), 18–24 órás érintkezés után 37 ° C-on . Ennek több változata van:
Meghatározzuk a minimális baktericid koncentrációt (CMB) is, amely a legalacsonyabb koncentráció, amely lehetővé teszi a baktériumok 99,99% -ának elpusztítását vagy elpusztítását (baktericid) az antibiotikummal való 18–24 órás érintkezés után. A MIC és a CMB egy adott törzs antibiotikumára jellemző. A minimális baktericid koncentráció és a minimális gátló koncentráció (CMB / MIC) elemzése lehetővé teszi a vizsgált antibiotikum adott baktérium törzsre gyakorolt hatásának jellemzését. Ha a CMB / MIC arány = 1, akkor az antibiotikumot „abszolút baktériumölőnek” mondják, ha közel 1, akkor az antibiotikumot „baktériumölőnek” mondják, ha nagyobb, mint 2, akkor egyszerűen az antibiotikumot mondják " Bakteriosztatikus ". A MIC-k meghatározására szolgáló módszerek egységesítésére tett erőfeszítések ellenére továbbra is fennállnak az egyes szerzők közötti különbségek, amelyek az alkalmazott kísérleti körülmények változékonyságához kapcsolódnak: különféle tényezők játszhatnak szerepet: A táptalaj összetétele, az oltóanyag mérete , különböző törzsek fenotípusok stb.
Vannak más paraméterek is, amelyek az antibiotikum hatásmódját és különösen annak farmakológiáját jellemzik a betegben:
Számos mechanizmus magyarázhatja az antibiotikumok szedésével járó mellékhatásokat, beleértve:
Egyes antibiotikumok nem teljesen specifikusak a baktériumokra, és bizonyos toxicitást mutatnak az emberi sejtekre, különösen a túladagolás esetén. Ez különösen igaz bizonyos antibiotikumok esetében, amelyek a fehérjeszintézist és a riboszómát célozzák, mint például az aminoglikozidok. Valójában meglehetősen nagy hasonlóság mutatkozik a baktériumok riboszómájának és az állatok mitokondriumaiban meglévő működésének, ami nagy dózisok esetén a mitokondriális riboszómák gátlásához és ezért toxikus hatáshoz vezethet. Ez a mechanizmus felelős az aminoglikozidok nefrotoxicitásáért túl nagy dózisban (lásd alább).
Bizonyos antibiotikumok csökkenthetik az immunrendszer hatékonyságát egerekben, és megváltoztathatják az emberek hámsejtjeit .
A tüdő megnyilvánulásaiBronchospamek, akut légzési elégtelenség Anaphylactoid reakciókhoz köthetők.
Immunallergiás intersticiális tüdőbetegséget okozhatnak béta-laktámok , szulfonamidok vagy ciklinek . A béta-laktámok vagy ciklinek bevitelével összefüggő akut alveoláris tüdőgyulladást is leírtak . A nitrofurantoánsok ritkán okozhatnak interstitialis tüdőhámlást. A szulfonamidok és a béta-laktámok leukocitoklasztikus angeitist okozhatnak.
Vese megnyilvánulásaiToxikus nephropathia: akut tubuláris nekrózist figyelnek meg, különösen az aminoglikozidok okozta (prevalencia 7% és 25% között, a gentamicin (26%) nephrotoxikusabb, mint a tobramicin (12%)), a cefalosporinok , az amfotericin B (veseelégtelenség figyelhető meg a Az esetek 60-80% -a, de ezek a zavarok nagyrészt átmenetiek) és polimixinek , tubulointerstitialis nefropathiák , amelyeket a béta-laktámok , szulfonamidok , rifampicin , fluorokinolonok , glikopeptidek és nitrofurantoinok okoznak .
Az immunallergiás vesebetegségeket számos antibiotikum-osztály okozhatja. A béta-laktám és a rifampicin a leggyakrabban érintett.
Megjegyezzük , hogy a fluorokinolonok vagy szulfonamidok , nitrofurantoinok és penicillinek , cefalosporinok , nitrofurantoinok vagy szulfadiazin által okozott vesekövek által okozott kristályuria . Szintén ismertetik a rifampicin vagy izoniazid által kiváltott glomerulonephritis vagy ciklinek szedésével.
Neurológiai megnyilvánulásokAz aminoglikozidok vestibulocochleáris toxicitással rendelkeznek. Ez elhúzódó kezelés esetén kumulatív és visszafordíthatatlan. Konkrétan a vestibulotoxicitás a kezelt betegek 15% -ának megfelelő nagyságrendű (egyes vizsgálatok szerint a streptomicin esetében 10%, a gentamicin esetében pedig 20% a vestibulotoxicitás).
A koponyaűri magas vérnyomás összefüggésbe hozható a fluorokinolonok , tetraciklinek , nitrofurantoinok , szulfametoxazol bevitelével .
A fluorokinolonok bevétele után neuro-szenzoros zavarok lehetségesek . Rámutatunk arra, hogy a hidroxi-kinolin ritkán okozhat szenzoros neuropathiákat, valamint látóideg-gyulladásokat, az imidazol (amellyel a kinolinok társulnak a bél amebózisainak kezelésében) nagy dózisokban szenzoros neuropathiát okozhatnak.
Nem egészen konkrétan álmatlanság és szédülés figyelhető meg számos antibiotikum-csoport bevétele után.
Hematológiai megnyilvánulásokMint más gyógyszerek, az antibiotikumok is néha hematológiai szindrómákat válthatnak ki:
A béta-laktámokkal , szulfonamidokkal megfigyelt és általában reverzibilis citopéniák. A béta-laktámok szedésével kiváltott neutropenia előfordulását normális májműködésű betegeknél 1% -ra becsülik, és 10 napnál rövidebb dózisban. Ne feledje, az oxazolidinonok mielotoxikus hatása, különösen hosszú távú kezelések esetén
Hemolitikus anaemiát (immun, G6PD hiány) szulfonamidok , cefalosporinok bevétele után írnak le . A szulfaszalazin megaloblasztos vérszegénységet okozhat
A szulfonamidok agranulocitózist , hemolitikus vérszegénységet , csontvelő elnyomást okozhatnak . A kloramfenikol ritkán okoz csontvelő-elnyomást vagy szideroblasztos vérszegénységet.
A koagulopátiában ismertetnek, különösen hypoprothrombinémies miután a béta-laktám , a ciklinek figyelembe szulfonamidok , a chloramphenicol .
A dapson methemoglobinémiát okozhat .
Ezenkívül egy allergiás mechanizmus szerint az antibiotikumok túlérzékenységi szindrómát indukálhatnak , amelyet általában eozinofília kísér .
Máj megnyilvánulásaiA májban dokumentált mellékhatások közül néhány:
Citolitikus hepatitis a ketolidok , izoniazid , rifampicin ,
Kolesztatikus hepatitis amoxicillin-klavulánsavval, eritromicinnel
A fuzidinsav vagy a rifampicin hiperbilirubinémiát okozhat .
AllergiaAz antibiotikumok azon gyógyszerek közé tartoznak, amelyeknél az allergiás reakciók a leggyakoribbak. Ez különösen érvényes a béta-laktámokra és a makrolidokra. A család egyik antibiotikumával szembeni allergia valószínűsíti, hogy allergia van más, ugyanabba az osztályba tartozó antibiotikumokkal szemben. Másrészt nincs ok arra, hogy a különböző osztályú molekulák között keresztallergia állna fenn, tekintve a kémiai szerkezet, a hatásmód és a biológiai hozzáférhetőség fontos különbségeit. Különösen gyakoriak a penicillinek allergiái, de több év múlva elmúlhatnak.
Az allergiás megnyilvánulások lehetnek bőrkiütések ( kiütés ), csalánkiütés , ödéma , légúti kellemetlenségek és ritkábban súlyosabb tünetek ( angioödéma , anafilaxiás sokk stb.). Jelöljük az imidazolok által kiváltott Antabuse hatást .
EmésztőrendszerHányinger, hányás figyelhető meg az antibiotikumok minden csoportjával.
Az embereknél az emésztőrendszer fontos kommenzális bélflórát tartalmaz, amely hozzájárul az emésztési folyamathoz. Az antibiotikum-kezelések és különösen azok, amelyek széles spektrumú vegyületeket alkalmaznak, nemcsak a fertőzésekért felelős patogén baktériumokat pusztítják el, hanem ezek közül néhány kommensális baktériumot is. Ez az emésztőrendszeri baktériumflóra pillanatnyi egyensúlyhiányához vezet, és így többé-kevésbé súlyos béltranzit-rendellenességeket okozhat, amelyek általában a kezelés időtartama alatt hasmenéssel jelentkeznek .
A motoros hasmenés elsősorban makrolidok vagy klavulánsav bevétele után jelentkezik . A tetraciklinek nyelőcsőgyulladást okozhatnak
Ritkábban, és legfeljebb két hónappal a kezelés abbahagyása után ez is megkönnyítheti az emésztőrendszer kórokozó baktériumok általi újratelepítését. Ezen baktériumok egy része valószínűleg elősegíti az enyhe vagy súlyos fertőzéseket, például a Clostridium difficile vagy a Klebsiella Oxytoca .
A probiotikumok, például a Lactobacillus és a Bifidobacterium beadása vagy fogyasztása csökkentheti a C. difficile fertőzés kialakulásának kockázatát az antibiotikum-terápia során . Az ilyen adagolás azonban még nem mutatott szignifikáns hatást a C. difficile (pseudomembranosus colitis) által okozott súlyos emésztőrendszeri fertőzések morbiditására és mortalitására . Ezeknek a „mikrobiális eredetű anyagoknak” az a közös, hogy nincs kimutatható egy adott klinikai aktivitás.
Antibiotikumok és rákEgy epidemiológiai tanulmány azt is kimutatta, hogy az antibiotikumok szedése statisztikailag összefüggésben áll bizonyos rákos megbetegedések kockázatának szerény, de szignifikáns növekedésével azokban a résztvevőkben, akiknél többször írták fel az antibiotikumokat. Ez a növekedés a relatív kockázat 20-50% -a volt az expozíció nélküli emberekhez képest (szemben a tüdőrákos dohányzás 2300% -ával). Ezek a tanulmányok azt is mutatják, hogy nincs közvetlen ok-okozati összefüggés, és ezt a hatást nem világosan magyarázzák.
Antibiotikumok és elhízásAz élet első hat hónapjában antibiotikumoknak kitett csecsemők 22% -kal növekszik az elhízás kockázatának későbbi életében. Ez az epidemiológiai tanulmány azt sugallja, hogy az antibiotikum-terápia kiküszöböli a kommensális baktériumfajokat az emberi bél mikrobiotájából, ami nélkülözhetetlen a táplálkozási egyensúly szempontjából.
Amikor a baktériumok populációját egy antibiotikum hatásának teszik ki a környezetében, szelekciós nyomáson megy keresztül , amely azoknak a sejteknek kedvez, amelyek a legjobban képesek ellenállni e molekulák hatásának. Apránként kiválasztják a magasabb ellenállási szintet lehetővé tevő genetikai módosítások megjelenését. Az akció antibiotikumok baktériumok így kiváltja a „gyorsított” darwini folyamat evolúciós amely megfigyelhető egy emberi időskálán. Az első antibiotikumokat az 1930-as évek végén vezették be; ma pedig az első generációs penicillin-vegyületekkel, a sztreptomicinnel szembeni ellenálló képesség széles körben elterjedt a baktériumokban, ezért terápiás alkalmazásuk megszűnt. Az alábbi táblázat a főbb antibiotikumcsaládok terápiás arzenálba történő bevezetésének és az első rezisztencia megjelenésének dátumát mutatja a klinikai törzsekben.
Antibiotikum | A bevezetés éve | Az első ellenállás megjelenése |
---|---|---|
Szulfonamidok | 1936 | 1940 |
Penicillin G | 1943 | 1946 |
Sztreptomicin | 1943 | 1959 |
Klóramfenikol | 1947 | 1959 |
Tetraciklin | 1948 | 1953 |
Eritromicin | 1952 | 1952 |
Ampicillin | 1961 | 1973 |
Ciprofloxacin | 1987 | 2006 |
Sok antibiotikum természetes termék, vagy természetes termékekből származik, amelyeket gyakran maguk a baktériumok szintetizálnak, hogy kiküszöböljék versenytársaikat a környező környezetben. Ezek az antibiotikumokat termelő baktériumok általában egyidejűleg kifejlesztettek rezisztencia mechanizmusokat, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy elkerüljék az általuk előállított vegyület hatásait. Az antibiotikum-rezisztencia gének ezért gyakran léteztek a baktériumok bioszférájában, mielőtt az emberek felhasználnák őket. A patogén organizmusokban a rezisztencia többé-kevésbé gyors megjelenése ezért nem meglepő, gyakran vagy e rezisztenciagének egyikének átvitelével történő megszerzésével, vagy e gének egyikének adaptációjával függ össze. . Így, a fokozatos javulása a béta-laktámok az ipar (pl cefalosporinok 1 st , hogy 2 e , majd 3 th generáció) kísérte egyidejű fejlődése béta-laktamázok, amelyek fokozatosan alkalmazkodott az új vegyületek, hatása alatt szelekciós nyomás.
Különböző rezisztencia-mechanizmusok léteznek, egyesek általában az antibiotikumok széles spektrumával szemben működnek, mások pedig csak egyre specifikusak. Léteznek az egyik fajról a másikra történő átvitel mechanizmusai is, amelyek elősegítik az ellenállás terjedését és amelyeket az alábbiakban mutatunk be. A mechanizmus minden esetben az antibiotikum jelentősen csökkent hatását eredményezi a célponton, vagy ennek a hatásnak a vesztését eredményezi. A hatásmechanizmusok sokfélesége különféle kategóriákba sorolható:
Antibiotikus célmutációMinden antibiotikum úgy hat, hogy a sejtben egy adott célhoz kapcsolódik: falhoz, riboszómához stb. A mutációt követő módosítás jelenléte módosítja a kötési helyet, és így megakadályozza az antibiotikum megkötését. Ez a sztreptomicinnel szembeni rezisztencia egyik mechanizmusa , a tuberkulózis kezelésében alkalmazott első antibiotikumok egyike . Ez a rifampicinnel szembeni rezisztencia egyik fő mechanizmusa is, amely a streptomicint helyettesítő antibiotikumok egyike. Bakteriális RNS-polimeráz mutációk figyelhetők meg, amelyek blokkolják a rifampicin kötődését. A mutált aminosavak a kötődési hely közvetlen közelében helyezkednek el (lásd a jobb oldali ábrát).
Az antibiotikum célpontjának megváltoztatásaEgy specifikus enzim a cél kovalens kémiai módosítását hajtja végre, például egy metilációt, amely gátolja az antibiotikum kötődését, mint az előző esetben, de anélkül, hogy a genomban bármilyen változás következne be. Ez a fajta mechanizmus a makrolidrezisztenciában található meg , ahol van egy metiláz, amely rezisztenciát ad az riboszomális RNS módosításával az antibiotikum-kötő helyen.
Antibiotikum túlzott expressziójaA megcélzott makromolekulák több termelésével a baktériumok elegendő biológiai aktivitást képesek fenntartani a növekedéshez, az antibiotikum jelenléte ellenére.
Metabolikus bypassA baktériumok aktiválnak egy alternatív metabolikus utat, amely átveszi az antibiotikum által blokkolt metabolikus útvonalat. A biológiai funkció így fennmarad.
Az antibiotikum megváltoztatásaSok rezisztens törzs olyan enzimet állít elő, amely módosítja vagy hasítja az antibiotikum molekulát, inaktivitást eredményezve. Ez a β-laktaminokkal szembeni rezisztencia fő mechanizmusa ( penicillin és cefalosporin család ), amely a β-laktamáz család enzimjeit tartalmazza .
Csökkent membránáteresztő képességA baktériumok „bezárják” a membrán pórusait , amelyeken keresztül az antibiotikum bejut a sejtbe. Ezeket a pórusokat általában fehérjék alkotják, amelyek csatornákat képeznek, és porinek nevezik őket . Az ellenálló baktériumok csökkentik a porok számát.
Az antibiotikumok kiáramlásaA baktériumok képesek eltávolítani az antibiotikumokat azáltal, hogy aktívan kiszivattyúzzák őket a sejtből, amely szó szerint "kiköpi" a mérgező vegyületeket. Ez a Pseudomonas aeruginosa , az egyik kórházi fertőzésért felelős opportunista kórokozó egyik fő rezisztencia-mechanizmusa .
Önzetlen védekezésA nagyon ellenálló baktériumok nagyon nagy mennyiségben képesek szintetizálni az indolt , hogy megfeleljenek az érzékeny baktériumok igényeinek. Ennek a szerves vegyületnek kettős funkciója van a rezisztenciának: az antibiotikumok kiáramlása és egy metabolikus út aktiválása megakadályozza a szabad gyökök szintézisét, amelyet az antibiotikum elősegíthet.
Természetes rezisztenciáról akkor beszélhetünk, ha ugyanazon faj összes törzse rezisztens egy antibiotikummal szemben. Ez egy veleszületett tulajdonság kifejeződése, amely a célhoz való hozzáférés megakadályozását vagy a cél hiányát tükrözi. Példa: a Gram- baktériumok falainak átjárhatatlansága vagy a falak hiánya.
Ez a fajta rezisztencia olyan vad törzsekben tapasztalható, amelyek soha nem érintkeztek antibiotikummal.
A megszerzett rezisztencia akkor fordul elő, amikor a normálisan fogékony baktériumok populációjából származó egyed rezisztenssé válik. Ez az ellenállás szelektív előnyt biztosít számára, amely lehetővé teszi, hogy szaporodjon az antibiotikum jelenlétében, míg a többieket gátolják vagy megölik. A rezisztencia megjelenése általában a kromoszómában megjelenő mutáció következménye, ezért beszélünk kromoszóma-rezisztenciáról. Normális körülmények között a mutáció megjelenése spontán folyamat, változó megjelenési gyakorisággal, 10-6 és 10-9 között, az antibiotikumtól, a törzstől és a rezisztencia mechanizmusának jellegétől függően. Ritka esemény. Az antibiotikum nem a mutagén szer, csak azokat a mutánsokat választja ki, amelyek rezisztenssé váltak. Ez egyidejű rezisztenciához vezethet az antibiotikumok egész családjával szemben .
A mutáció például abban a génben fordulhat elő, amely az antibiotikum által megcélzott fehérjét kódolja. A mutáns fehérje már nem köti meg az antibiotikumot sem, amely már nem tud működni.
A mutációk egymástól függetlenül jelennek meg, ezért nagyon alacsony annak a kockázata, hogy spontán mutációval egyszerre választanak ki több antibiotikummal szembeni rezisztenciát. A kettős ellenállás növeli annak valószínűségét, hogy az egyes molekulák megjelenhetnek, azaz 10-12- től 10-18- ig .
A kromoszóma-rezisztencia általában nagyrészt azokra a fajokra korlátozódik, amelyekben előfordul, mivel egy speciális transzfer-mechanizmus hiánya miatt nem könnyen átvihető egy másik sejtbe.
PlazmidA plazmidok kis, kör alakú DNS-ek , amelyek autonóm módon képesek szaporodni a baktériumokban, a kromoszóma mellett. A természetes plazmidok általában tartalmaznak bizonyos számú gént, különösen az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia génjeit, valamint transzfer géneket, amelyek lehetővé teszik a plazmid átjutását egyik baktériumról a másikra. Ezt az átvitelt általában konjugációval hajtják végre , amelynek során az átvivő baktérium pilust készít , egyfajta üreges filamentumot, amelyen keresztül a plazmid DNS-ét injektálva egy másik baktériumsejtbe jut. A pilus szintézise általában szintén a plazmid által hordozott gének szabályozása alatt áll.
Ez lehet transzfer ugyanazon faj baktériumai között, de a szomszédos fajok baktériumai között is. Ez a konjugációs mechanizmus nagyon hatékony aktív DNS-transzfer mechanizmus, és lehetővé teszi az ellenállás gyors elterjedését. Gyakran több rezisztenciagén csoportosul ugyanazon plazmidon, amely így sejtről sejtre kerül.
Az első rezisztencia-esetet 1951- ben figyelték meg egy japán betegnél. Shigelle- fertőzésben szenvedett ( enterobaktérium , vagyis gram-negatív, mobil bacillus). A Shigella vérhasérzést váltott ki, amelyet szulfonamidok gyógyíthattak meg, de ellenállóvá vált ezekkel a szulfonamidokkal szemben. A kutatók kimutatták, hogy ezt a rezisztenciát in vitro rezisztencia kíséri más antibakteriális szerekkel szemben .
Más betegek emésztőrendszeréből izolálták az Escherichia coli (egy másik Enterobacterium, vízben, talajban, tejben és székletben elterjedt) törzseket, amelyek vízszintes átadás útján szulfonamidokkal szemben rezisztenciát nyertek a két faj között.
A baktériumfajok között más olyan DNS-transzfer mechanizmusok is léteznek, amelyek lehetővé teszik az antibiotikum-rezisztencia gének elterjedését a baktériumok között. Ezek a mechanizmusok azonban nem specifikusak a plazmidokra, és részt vehetnek a kromoszóma-rezisztencia átadásában is.
A pneumococcus ( Streptococcus pneumoniae ) már rezisztencia alakult módosításával egy specifikus membránfehérje, ahol a penicillinek (PLP) kötődnek, melyekhez nagyobb dózisú antibiotikum (jellemzően, amoxicillin ), vagy akár igénylő a recept egy cefalosporin a 3 th generációs (gyakran ceftriaxon ) . A franciaországi ellenállást 1978 óta dokumentálják . A 2000 , ben körülbelül 50% rezisztens törzsek, különösen a nagyvárosokban. A Streptococcus pneumoniae-val szembeni rezisztenciát Franciaországban a Pneumococcusok Nemzeti Referencia Központja, az AP-HP Európai Kórház Georges-Pompidou ellenőrzi , és jelentését a Heti Epidemiológiai Értesítőben vagy a BEH- ban teszi közzé (lásd a cikk alján található linket).
A különösen félelmetes meti-rezisztens staphylococcusok érzéketlenek a penicillinekre (bennük a PLP-jük módosításával is), de a béta-laktamáz és a meticilináz termelésére is. A meti-R staphylococcus fertőzések általában súlyos kórházi fertőzések, amelyek felelősek a magas halálozásért. A glikopeptidek klasszikus terápiás alternatívák. A béta-laktamáz termelése számos baktériumtörzsre vonatkozik: gonococcusokra , haemophilus influenzae-re , anaerobokra , enterococcusokra .
A szakértők ebben az összefüggésben kritizálják a vényt néha túl könnyedén (gyakran) bizonyos antibiotikumokat ( túlírások ), beleértve azokat is, amelyek hatástalanok ( például a vírus ellen ).
A jelenség felerősödne:
Az antibiotikum-rezisztencia arra késztette az epidemiológusokat és az egészségügyi hatóságokat, hogy támogassák az antibiotikumok racionálisabb használatát (kicsit olyan, mint a WHO maláriaellenes gyógyszerek összehangolt nemzetközi irányítása ).
Az antibiotikumok nincsenek hatással a vírusokra ; azonban néha ezeket előírják abban az esetben, ha a test meggyengült, hogy megakadályozza a másodlagos bakteriális fertőzések kiszolgáltatottságát . Ugyanakkor sok olyan orvos (Franciaországban) szokott antibiotikumot felírni vírusos állapotokra , amikor ezek nem lesznek hatékonyak, és csak megerősítik a baktériumok antibiotikumokkal szembeni ellenálló képességét.
Ez az antibiotikumokkal szembeni ellenállás rendkívül aggasztóvá válik, ezt rendszeres kormányzati és nemzetközi ügynökségek figyelmeztetik. Például :
2015-ben az Institut National de la Veille Sanitaire 2012-ben tette közzé a Franciaországban az antibiotikumokkal szemben rezisztens multirezisztens baktériumok által okozott fertőzések morbiditásáról és mortalitásáról szóló Burden BMR tanulmányt. Ezt a tanulmány 158 000 (127 000–245 000) BMR a 2012-ben bekövetkezett fertőzések, köztük közel 16 000 invazív fertőzés. A C3G-kkel szemben rezisztens MRSA és Enterobacteriaceae 103 000 (90 000 - 172 000) fertőzésért, vagyis a teljes 65% -áért (70-75%) volt felelős. Az e fertőzéseknek tulajdonítható halálozások száma 12 500 (11 500–17 500) volt, ebből 2700 invazív fertőzéshez kapcsolódott.
1997-ben a teljes európai antibiotikum-értékesítés 48% -át állatorvosi felhasználásra szánták . A WHO szerint 2013-ban a világ antibiotikumainak legalább 50% -át állatoknak szánják.
Az antibiotikumok felhasználhatók az állattenyésztésben állatgyógyászati készítményként, gyógyító vagy megelőző célokra, valamint "növekedési faktorok" céljából:
Ezeket az állati takarmány-adalékanyagokat azóta tiltják Európában 1 st január 2006(Svédország 1986 óta tiltotta), de továbbra is engedélyezte megelőző és gyógyító célokra, különös tekintettel állatcsoportokra, az ipari tenyésztés túlterheltsége miatt, ami lehetetlenné teszi az egyéni bánásmódot. Kanadában engedélyezték őket, de a baromfiágazat gazdálkodói úgy döntöttek, hogy felhagynak ezek használatával; az Egyesült Államokban is engedélyezettek.
Fogyasztás a világon699,09 t antibiotikumot értékesítettek 2013-ban állatoknak (1,25 házi ragadozóknak, 98,75% állatállománynak), ami 1999 óta a legalacsonyabb mennyiség (az antibiotikumok értékesítésének országos ellenőrzésének megkezdése) 46,7% -os csökkenéssel. Ezt a mennyiség csökkenést ki kell egyensúlyozni azzal a ténnyel, hogy a legújabb antibiotikumok alacsonyabb dózisokkal aktívabbak. Ezért kiszámítják az állatok antibiotikumoknak való kitettségét az ALEA (antimikrobiális szerekkel szembeni expozíció állati szintje) méréssel, amely figyelembe veszi az antibiotikumokkal kezelt fajok (testtömeggel kezelt) állatok dózisát (a kezelés időtartama és dózisa). osztva az összes érintett állatpopuláció tömegével (potenciálisan kezelhető). Tehát egy szarvasmarha esetében a 0,305 ALEA azt jelenti, hogy az antibiotikum-kezelések a szarvasmarha élősúlyának 35% -át kezelték, ezért az index nagyobb lehet 1-nél, a kezelések számától és időtartamától függően. Az expozíció 2013-ban 5,5% -kal csökkent 1999-hez képest, összes faj együttvéve, de különösen a szarvasmarhák (+ 14,7%) és a baromfi (+ 30%) esetében nőtt, míg a sertések (-25%) és a nyulak (-50%) esetében csökkent. .
Marha | Szóbeli borjak | Macskák és kutyák | Lovak | Halak | Nyulak | Juh és kecske | Disznók | Baromfi | Egyéb | Teljes | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Kezelt élősúly (tonnatartalom) | 2 839 593 | 525,249 | 104,770 | 108,806 | 8,027 | 273 824 | 231 361 | 2,730,607 | 2,043,147 | 18,300 | 8 363 438 |
ALEA | 0,305 | 2,628 | 0.668 | 0,366 | 0,178 | 2,701 | 0,404 | 0,951 | 0,117 | 0,525 | 0,550 |
Élelmiszerügyi Főigazgatóság évente több mint 20 000 állati vagy állati eredetű mintát ellenőriz az állatgyógyászati szermaradványok nyomainak felkutatása érdekében.
2017 végén hat állatorvosi szakmai szervezet hozta létre az Adelie egyesületet az állatorvosi szakma és a DGAL közötti adatcsere (az antibiotikumok ártalmatlanítására vonatkozó adatok) kezelésére . Ennek az informatikai platformnak tükröznie kell az állatorvosok "üzleti" folyamatait minden tevékenységükhöz, egy rendelet alapján (2007 - től)1 st április 2017), amelynek célja különösen az állatgyógyászati készítmény kedvezményezettjei által átadott antibiotikum-mennyiségek értékelése.
És 2018 elején az antibiotikumok állattenyésztésben történő túlzott használatának megfékezése érdekében a Toulouse-i Állatorvosi Iskola (ENVT) és az Országos Agronómiai Kutatóintézet (Inra) létrehozott egy „Terápiás újítások és rezisztencia” egységet (In ToRes, székhelye Toulouse-ban) , elkötelezett az innovatív alternatívák keresése iránt Alain Bousquet-Mélou professzor irányításával.
Az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia azt is eredményezi, hogy a rezisztens gének átjutnak az emberekre (a víz és a talaj ürülékkel szennyeződik, a főzés nem elég erős ahhoz, hogy elpusztítsa őket), valamint az antibiotikumok jelenléte a húsban, ha a vágás előtti kezelés befejezésének törvényes határideje megfigyelt. Az Élelmiszerügyi Főigazgatóság szerint ez már 1998-ban kétszáznál kevesebb mint egy pozitív mintával történt (ami nemzeti szinten nem elhanyagolható).
Kevés alternatíva van az antibiotikumokkal szemben.
A bakteriofág fágok vagy bakteriofágok alapú gyógyszer-koktéljai, a baktériumokat felfaló vírusok. A francia Félix d'Hérelle által 1916-ban fedezték fel, azonnal felhasználásra kerültek, különösen az első világháború sebesültjeinek kezelésére, egészen addig, amíg nem emelkedtek olyan antibiotikumok, amelyek könnyebben használhatók és helyettesítették őket. A bakteriofágokat azonban még mindig használják a volt szovjet tömbben. A fágterápia számos kutatás tárgya az egész világon. Franciaországban csak ATUn (ideiglenes engedély névleges használatra) keretében írhatók fel.
Az antibiotikum és a bakteriofág kezelés kombinálásakor szinergia van.
A Nature Microbiology 2016-os tanulmányt tett közzé mikroszkopikus csillag alakú polimerek antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumok elpusztításáról. Ezeket a SNAPP ( szerkezetileg nanoellenőrzött antimikrobiális peptid polimerek ) polimereket rövid fehérje láncokból képezik. Bebizonyosodtak, hogy hatékonyak a Gram-negatív baktériumok elpusztításában. A polimer viszont ártalmatlan volt a szervezetre nézve. Nem váltana ki rezisztenciát a mikrobákban.
Egy kezdetben baktériumokban található molekuláris eszköz felfedezése terápiás reménynek bizonyulhat. A CRISPR technológia a Cas9 nevű enzimet használja, amely úgy működik, mint a molekuláris olló, amely képes levágni a DNS bizonyos szekvenciáit . Az enzim képes megtalálni a célszekvenciát egy irányító RNS segítségével, amely úgy szerkeszthető, hogy megfeleljen a szerkeszteni kívánt célszekvenciának.
Az ötlet tehát egy olyan CRISPR rendszer megtervezése lenne, amely csak a bakteriális rezisztencia géneket célozná meg annak érdekében, hogy eltávolítsák a genom antibiotikum-rezisztenciáért felelős részeit. Ennek a módszernek az a lényege, hogy lehetővé tenné a baktériumok fejlődésével együtt megjelenő új rezisztencia gének folyamatos alkalmazkodását . Tanulmányok szerint ez a technológia leküzdheti a methicillinnel szembeni rezisztenciát a staph ( Staphylococcus aureus ) MRSA-ban , amely felelős a kórházak fertőzéseiért.
Ez az ígéretes módszer nemcsak hatékony, de olcsó is. Például a CRISPR-alapú kísérlet lebonyolításához szükséges cikkekkel kapcsolatos költségek körülbelül harminc dollárba kerülnek, szemben az Egyesült Államokban az antibiotikumokkal szembeni baktériumokkal szembeni rezisztenciával összefüggő fertőzések gyógyításának harminc milliárd dolláros éves költségével.
Más antibiotikumok, az úgynevezett jogosbiotikumok (a latin részből választva , válaszd, válaszd), csak bizonyos kiválasztott baktériumokat képesek elpusztítani, ellentétben azokkal az antibiotikumokkal, amelyek nagyobb baktériumcsoportokat támadnak meg. Célzottan ki tudják küszöbölni azokat a baktériumokat, amelyek rezisztenssé váltak a hagyományos antibiotikumokkal szemben.
Az ókortól kezdve empirikusan folyamodhattunk kenyéren, szójababon fejlődő penészgombákhoz ... a fertőzések kezelésére; Azonban a baktériumok elméletének elfogadása után, majd az evolúció elméletének lendületével kezdődött az antibiotikumoknak nevezett történelem: a mikroorganizmusokat, amelyek a betegség okai voltak, a kutatók elkezdték vizsgálni olyan anyagok esetében, amelyek részben vagy teljesen gátolhatják annak fejlődését. Az 1940-es évek végi antibiotikumok elterjedése jelentős hatással volt a lakosság egészségére, az orvosi gyakorlatra és a tudományos kutatásra. Alkalmazásuk az állatgyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban ugyanolyan jelentős változásokhoz vezetett.
Bizonyos véletlenszerű vagy provokált megfigyelések arra késztették a különféle tudósokat, hogy azonosítsák azokat az ártalmatlan baktériumokat, amelyek ellenállhatnak a patogén baktériumok fejlődésének. Már 1877-ben Pasteur és Jules Joubert megfigyelték, hogy patkányoknak lépfenét, valamint különféle talajbaktériumokat tartalmazó oldat beadása nem vezetett patkányok lépfene kialakulásához. Ezzel a munkájával Pasteur bemutatta az első világos és egyértelmű leírást a mikrobiális ellentétről, amelyet mások előtte jelezhettek. Ezenkívül látta ennek a jelenségnek a terápiás lehetőségeit. J.-A. Auzias-Turenne , aki 1870-ben halt meg, már támogatta a mikrobiális antagonizmus terápiás célú alkalmazását. A témával kapcsolatos elképzeléseit a La Syphilization című posztumusz munkájában találhatjuk meg . 1885-ben Arnaldo Cantani tüdő tuberkulózis eseteit kezelte a tüdő Bacterium termo permetezésével. 1887-ben Rudolf Emmerich kimutatta, hogy azoknak az állatoknak, akiknek korábban streptococcusokat adtak be, nem fejlődött ki kolera.1888 -ban Victor Babeş kimutatta, hogy bizonyos szaprofita baktériumok gátolják a Mycobacterium tuberculosis kialakulását. 1889-ben Bouchard kimutatta, hogy a Pseudomonas aeruginosa injekciója megakadályozza a lépfene kialakulását patkányokban.
1888-ban E. von Freudenreich kivont egy antibakteriális anyagot a Bacillus pyocyaneus- ból. 1889-ben, Rudolf Emmerich és Oscar Löw végzett klinikai vizsgálatok során egy antibiotikus anyag, a pyocyanase által termelt Bacillus pyocyaneus, baktérium most hívott a Pseudomonas aeruginosa . Stabil és mérgező, a gyógyszert felhagyták (de néhány alkalmazást kenőcs formájában alkalmaztak a dermatózisok ellen).
Így a mikrobiális antagonizmus több száz példája került napvilágra anélkül, hogy gyakorlati nyomon követés történt volna. Ez részben annak a figyelemnek tudható be, amelyet az arszfenamin ( Salvarsan ) felfedezését követően a kutatás újabb útjára, a kemoterápiára fordítottak . Emellett a bakteriofágok használata, amelyet Félix d'Hérelle 1917-ben fedezett fel és azonnal terápiás célokra használtak, szintén ígéretes útnak tűnt.
Ha 1889-ben Paul Vuillemin javasolta az antibiózis kifejezést, szemben a szimbiózis jelenségével, két mikrobiális faj közötti antagonizmus jelenségének leírására, akkor az antibiotikum kifejezés apaságát (melléknévi vagy tartalmi formában) tárgyalják: néhány hitelben René Dubos (1940-től), más Selman A. Waksman (1941-ben, miután felfedezte a sztreptomicint, amelyet „antibiotikumként” írt le; még 1932-ben is).
Waksman 1947-ben a következő fogalommeghatározásokat javasolta az antibiotikum kifejezés jelentésével kapcsolatos kétértelműségek csökkentése érdekében:
A szintetikus antibiotikumok megjelenése új definícióhoz vezetett, amelyet Turpin és Velu 1957-ben fogalmazott meg:
"Bármely kémiai vegyület, amelyet élő szervezet állít elő, vagy szintézis útján áll elő, magas kemoterápiás együtthatóval, amelynek terápiás aktivitása nagyon alacsony dózisokban, meghatározott módon, bizonyos létfontosságú folyamatok gátlásával nyilvánul meg a vírusok tekintetében , mikroorganizmusok vagy akár többsejtű lények bizonyos sejtjei. "
Ebben a meghatározásban megemlítjük a nem csak baktériumok, hanem vírusok, sőt többsejtű lények felhasználásának megemlítését, amelyek annyira meglephetik a közelmúltnak szánt kampányokat - legalábbis Franciaországban - kizárólag a célt hívták fel magukra. . Manapság több definíció létezik együtt, különböznek a szelektív toxicitás, a bakteriális eredetű és a csak baktériumokra korlátozott fogalmak jelenlététől vagy hiányától.